Фармакоэкономика – это экономическая оценка фармацевтических
и биоинженерных продуктов, когда измеряют и сравнивают результаты
лечения и затраты, интерпретируют их при принятии решений

Изменить язык + 7 (495) 975-94-04 clinvest@mail.ru

От систематического обзора к метаанализу

  • Методология   /
  • 719

В основе формирования доказательной базы при подготовке досье для включения ЛП в Перечни лежит оценка сравнительной эффективности и безопасности в формате систематического обзора по изучаемому ЛП. В данном параграфе мы подробно расскажем о методологии проведения систематического обзора для сравнительной оценки эффективности и безопасности ЛП.

Систематический обзор (англ. systematic review) – это исследование, в ходе которого проводится критический анализ и оценка результатов других исследований для того, чтобы ответить на заранее сформулированный ясный клинический вопрос при помощи методов, позволяющих свести к минимуму возможность появления систематической и случайной ошибки. 

Задача систематического обзора – это критический анализ публикаций по конкретной проблеме, связанной со здоровьем. В нём используются точные, стандартизированные методы отбора и оценки статей. 

Систематический обзор является структурированным процессом, включающим:

  • правильно сформулированный вопрос;
  • полноценный и профессиональный поиск информации;
  • несмещённый процесс отбора публикаций и извлечения фактических данных из них;
  • критическую оценку данных;
  • синтез данных.

Различия между обзорами литературы и систематическими обзорами

Методология систематических обзоров принципиально отличается от обзоров литературы, которые обобщают данные по проблеме с точки зрения субъективного мнения автора. В них включаются результаты исследований, независимо от их методологического качества выполнения и статистической обработки данных, а принципы отбора информации не формализованы. Таким образом, методологическая, статистическая и доказательная сторона результатов анализируемых исследований опускается, а основой обзора является обобщение экспертных мнений по проблеме других авторов.

Основное отличие обзоров литературы от систематических обзоров показано в табл. 1.

Характеристика

Обзор литературы

Систематический обзор

Освещаемые вопросы

Часто рассматривается широкий спектр вопросов

Часто посвящён определённому клиническому вопросу

Источники данных и стратегия поиска

Источники не всегда указаны, стратегия может быть ошибочной

Источники обычно всеобъемлющи, а стратегия поиска точно изложена

Принцип отбора данных

Не всегда указан, может быть ошибочным

Отбор основан на определённых критериях, применяемых одинаковым образом

Методы оценки данных

Различные

Строгие, критические методы оценки

Обобщение данных

Часто качественное

Количественное (метаанализ)

Выводы

Иногда научно обоснованные

Как правило, научно обоснованные

Основные этапы систематического обзора 

1. Определение показаний к применению ЛП, по которым будет проводиться оценка.

2. Определение популяции пациентов по заявленному показанию, согласно коду МКБ-10.

3. Определение препарата(ов) сравнения или альтернативной медицинской технологии:

  • ЛП, входящий в ограничительные перечни и предназначенный для лечения заявленного показания, либо комбинация таких ЛП (схема комбинированной терапии);
  • схема комбинированной терапии, компоненты которой включены в ограничительные перечни;
  • ЛП, не входящий в ограничительные перечни, в случае если ни один ЛП для терапии заявленного показания не включён в ограничительные перечни;
  • другие методы лечения в качестве альтернативного метода сравнения, в том числе плацебо, отсутствие лечения, нелекарственное лечение, паллиативная помощь.

4. Определение критериев эффективности (исходов) и безопасности:

  • клинические (основные) исходы;
  • «суррогатные» (биологические) исходы;
  • композитные (составные) исходы.

Предпочтение следует отдавать клиническим исходам, таким как: 

  • смерть, 
  • добавленные годы жизни (англ. life years gained (LYG)),
  • добавленные годы качественной жизни (англ. quality adjusted life years (QALY)). 

5. Систематический поиск и отбор релевантных РКИ с учётом определённых ранее показаний к применению ЛП сравнения и оцениваемых исходов:

  • должен выполняться двумя или более независимыми исследователями;
  • должен осуществляться в двух или более библиографических базах данных;
  • язык публикации не должен являться критерием отбора найденных работ;
  • используются только полнотекстовые версии научных публикаций и отчётов, оценка исследований по резюме научных статей не допускается;
  • должны быть приведены перечни включённых и исключённых публикаций, указано общее количество работ, найденных в результате поиска в каждой базе данных, количество работ, рассмотренных для включения, количество включённых и исключённых работ с указанием причин исключения;
  • должен быть описан способ достижения консенсуса между исследователями, в случае возникновения разногласий относительно включения РКИ в систематический обзор / исключения из обзора.

6. Анализ результатов найденных РКИ, включая оценку уровня доказательности данных (см. табл. 2) и методологического качества исследований в зависимости от их дизайна (см. табл. 6 и 7), с описанием критериев эффективности и безопасности, включая описательную статистику.

7. Обобщение (синтез) результатов, полученных в разных РКИ (при необходимости):

  • метаанализ (МА), при наличии как минимум одного релевантного РКИ, не включённого в опубликованные МА, а также отсутствие опубликованных МА при условии, что отобрано более одного релевантного РКИ;
  • непрямое сравнение – при отсутствии опубликованных прямых сравнительных исследований ЛП и сравниваемых альтернатив;
  • смешанное сравнение – при отсутствии опубликованных прямых сопоставительных РКИ изучаемого ЛП и сравниваемых альтернатив и обоснований для проведения непрямого сравнения по результатам различных РКИ;
  • сетевой МА – при наличии как минимум одного релевантного РКИ, не включённого в опубликованные сетевые МА, а также отсутствие опубликованных сетевых МА при условии наличия различных путей проведения непрямого сравнения исследуемых ЛП и сравниваемых альтернатив.

8. Формулировка выводов, с указанием уровня доказательности данных (см. табл. 2), на основании результатов которых формируются выводы по каждому отдельному исходу

Таблица 2. Пирамида иерархии уровней доказательности исследований и методологического качества [1]

Тип исследования (дизайн)

Методологическое

качество *

Уровень

доказательности

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

Высокое

Ia

Удовлетворительное

Ib

Низкое

Ic

Рандомизированные контролируемые исследования

Высокое

IIa

Удовлетворительное

IIb

Низкое

IIc

- Сетевой метаанализ

- Непрямое сравнение

- Смешанное сравнение

Высокое

IIIa

Низкое

IIIc

Метаанализ сравнительных исследований разных дизайнов

Высокое

IIIa

Удовлетворительное

IIIb

Низкое

IIIc

Нерандомизированное контролируемое проспективное исследование

Высокое

IVa

Удовлетворительное

IVb

Низкое

IVc

Ретроспективное исследование

Высокое

IVa

Удовлетворительное

IVb

Низкое

IVc

- Несравнительное исследование

- Описание клинических случаев

- Экспертное консенсусное мнение либо клинический опыт признанного эксперта

-

V

Примечание: * Методологическое качество отобранных РКИ оценивается посредством опросника (см. табл. 6), а результаты вносятся в табл. 7 и 8; методологическое качество отобранных систематических обзоров и метаанализов оценивается посредством опросника AMSTAR (см. табл. 11), а результаты вносятся в табл. 8.

 
Основные разделы систематического обзора

Чтобы повысить качество представления информации о методах и результатах систематических обзоров, международной группой экспертов были разработаны рекомендации о «Предпочтительных параметрах отчётности для систематических обзоров и метаанализа» – PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analysis) – список из 27 пунктов, по каждому из которых авторам систематических обзоров настоятельно рекомендуется представлять полную информацию (см. табл. 3) [2].

Таблица 3. Основные разделы систематического обзора

Раздел / тема

Характеристики

НАЗВАНИЕ

1.        

Название

Идентифицируйте отчёт как систематический обзор, или метаанализ, или и то и другое

РЕФЕРАТ

2.        

Структурированное краткое описание

Представьте структурированное краткое описание, которое включает в себя, если применимо: вводную информацию; цели; источники данных; критерии приемлемости исследования, участников и вмешательств; методы оценки и синтеза исследования; результаты; ограничения; заключения и выводы о ключевых результатах; регистрационный номер систематического обзора

ВВЕДЕНИЕ

3.        

Обоснование

Опишите обоснование обзора в контексте того, что уже известно

4.        

Цели

Представьте чёткое описание рассматриваемых вопросов с указанием характеристик пациентов, вмешательств, сравнения, исходов и дизайна исследования (PICOS)*

МЕТОДЫ

5.        

Протокол и регистрация

Укажите, имеется ли Протокол обзора и можно ли и где можно его посмотреть (например, веб-адрес), и, при наличии, предоставьте регистрационную информацию, включая регистрационный номер

6.        

Критерии включения / исключения

Укажите характеристики исследования (например, PICOS, длительность последующего наблюдения) и характеристики отчёта (например, рассматриваемые годы, язык, статус публикации), которые использовались как критерии приемлемости, представляя обоснование

7.        

Источники информации

Опишите все источники информации (например, базы данных с датами просмотра, контакт с авторами исследования для определения дополнительных исследований) в поиске и дату последнего поиска

8.        

Поиск

Представьте полную стратегию электронного поиска, как минимум по одной базе данных, включая любые использованные ограничения, так, чтобы можно было её повторить

9.        

Отбор исследований

Укажите процесс отбора исследований (т. е. скрининг, приемлемость, включение в систематический обзор и, если применимо, включение в метаанализ)

10.     

Процесс сбора данных

Опишите метод извлечения данных из отчётов (например, самостоятельно или проведено двумя специалистами) и процесс получения и подтверждения данных от исследователей

11.     

Данные

Перечислите и определите все переменные, для которых осуществлялся поиск данных (например, PICOS), и любые внесённые предположения и упрощения

12.     

Риск предвзятости в отдельных исследованиях

Опишите методы, использованные для оценки риска предвзятости отдельных исследований (включая информацию о том, было ли это сделано на уровне исследования или на уровне результатов), и как данная информация должна будет использоваться в синтезе данных

13.     

Обобщённая величина эффекта

Укажите основные виды обобщённой величины эффекта (например, относительный риск, отношение рисков, стандартизированная разница средних)

14.     

Синтез результатов

Опишите методы управления данными и объединения результатов исследований, если выполняли, укажите наличие гетерогенности (например, I2) для каждого метаанализа

15.     

Риск предвзятости по всем исследованиям

Укажите оценку риска предвзятости, которая может повлиять на совокупность доказательств (например, предвзятость в публикациях, выборочная отчётность в исследованиях)

16.     

Дополнительные анализы

Опишите методы дополнительных анализов (например, анализы чувствительности или подгрупп, метарегрессия), если выполняли, укажите, какие из них были заранее определены

РЕЗУЛЬТАТЫ

17.     

Отбор исследования

Приведите количество исследований, которые были отобраны, оценены на приемлемость и включены в обзор, указав причины исключения на каждой стадии, в идеале с блок-схемой (см. рис. 1)

18.     

Характеристики исследования

Для каждого исследования представьте характеристики, по которым были извлечены данные (например, размер исследования, PICOS, период последующего наблюдения), и представьте ссылки

19.     

Риск предвзятости внутри исследований

Представьте данные по риску предвзятости по каждому исследованию и, если имеется, оценку на уровне результатов (см. пункт 12)

20.     

Результаты отдельных исследований

По всем рассмотренным результатам (польза или вред), представьте для каждого исследования: (а) простые суммарные данные для каждой группы вмешательства, (б) оценку величины эффекта и доверительный интервал (ДИ), в идеале с форест-диаграммой (см. рис. 2)

21.     

Синтез результатов

Представьте результаты каждого выполненного метаанализа, включая ДИ и оценку гетерогенности

22.     

Риск предвзятости по всем исследованиям

Представьте результаты оценки риска предвзятости по всем исследованиям (см. пункт 15)

23.     

Дополнительные анализы

Представьте результаты дополнительных анализов, если выполняли (например, анализы чувствительности или анализ подгрупп, мета-регрессия (см. пункт 16))

ОБСУЖДЕНИЕ

24.     

Краткое описание доказательств

Кратко опишите основные результаты, включая уровень доказательности (см. табл. 2) для каждого основного результата; рассмотрите их значимость для ключевых групп (например, медицинские работники, регулирующие органы здравоохранения)

25.     

Ограничения

Обсудите ограничения на уровне исследования и уровне результатов (например, риск предвзятости) и на уровне обзора (например, неполное получение определённых научных исследований, предвзятость в отчётности)

26.     

Заключение

Представьте общую интерпретацию результатов в контексте других доказательств и выводы для будущих исследований

ФИНАНСИРОВАНИЕ

27.     

Источники финансирования

Опишите источники финансирования проведения систематического обзора и другую поддержку (например, предоставление данных); роль источников финансирования для систематических обзоров

Примечания: * PICOS – P (Patient, пациент), I (Intervention, вмешательство), C (Comparison, сравнение), O (Outcome, исход), S (Study type, дизайн исследования); I2 – индекс гетерогенности результатов в процентах; ДИ – доверительный интервал

Рис. 1. Поэтапная схема отбора исследований в систематический обзор по рекомендации PRISMA

Рис. 2. Пример построения и интерпретация форест-диаграммы [3]

Информационный поиск исследований

Подготовка систематического обзора – это чрезвычайно кропотливая поисково-аналитическая работа, в процессе которой оценивают методологическое качество каждого исследования и «доказательность» декларируемых выводов, выявляют причины различий в результатах отдельных исследований и решают вопрос о возможности применения полученной информации для дальнейшего анализа.

Иногда исследования, включённые в систематический обзор, берутся только из одной библиотеки, имеют общую системную ошибку и не включают многих других, полезных исследований, поэтому данные бывают ненадёжными. Ограниченный поиск может дать нерепрезентативный набор исследований, что выливается в публикации неполных результатов, ведёт к снижению обобщаемости, смещению результатов, когда положительные результаты преувеличиваются, а нейтральные или отрицательные – опускаются.

Информационный поиск публикаций рекомендуется проводить как минимум в двух поисковых системах. Начинать надо с Кокрейновского регистра контролируемых исследований (Cochrane Control Trials Registry, CENTRAL) [4] (уже включены клинические исследования из MEDLINE® и EMBASE©), далее в базах данных MEDLINE® [5] и EMBASE© [6], поисковых системах Trip [7], MEDIE [8], Google Scholar [9], отечественной электронной библиотеке eLIBRARY [10] и заканчивая отбором записей, полученных ручным поиском в журналах и абстрактах конференций, обзорах и руководствах (например, National Guideline Clearinghouse [11]), списках цитированной литературы и родственных статьях (например, Scopus [12]).

Систематические обзоры требуют обширного информационного поиска в нескольких поисковых системах.

К достоинствам MEDLINE® следует отнести почти полный охват всех медицинских зарубежных журналов, а также её бесплатная доступность. Работа с информационным массивом базы данных осуществляется с помощью поисковой системы PubMed [13], которая позволяет осуществлять поиск не только в базе данных MEDLINE®, но и в других электронных базах данных.

Для того чтобы эффективно искать информацию в базе MEDLINE®, необходимо разбираться в её структуре, процедуре индексации статей, знать язык запросов PubMed, уметь пользоваться указателем медицинских предметных рубрик (MеSН) с разворачиванием списка, выбирать термины для поиска в тексте рефератов и логические операторы для объединения результатов поиска по нескольким запросам.

Стратегия поиска в PubMed должна проводиться по ключевым словам (терминам), выражающим основное смысловое содержание информационного запроса; далее поиск можно детализировать (тип исследования, вмешательство). 

Для того чтобы провести простейший поиск, в поисковое окошко вносится термин, например psoriasis. Этот термин, введённый в запрос, PubMed автоматически проверяет на наличие его в базе данных с помощью специальных указателей. Если термину найдено соответствие в одном или нескольких указателях, выбираются все документы, включающие данный термин.

Результаты поиска могут комбинироваться с учётом трёх основных логических операторов: AND (и), OR (или) и NOT (не), которые можно использовать между поисковыми терминами:

  • АND (и) используется в том случае, если два или более ключевых слова должны быть найдены в одной публикации (например: psoriasis AND arthritis); кстати, оператор АND использовать не обязательно, так как он автоматически добавляется между терминами;
  • ОR (или) – в случае, если хотя бы одно из ключевых слов должно быть найдено (например: psoriasis OR arthritis);
  • NОТ (не) – в случае, если только один термин должен быть найден в документе, а второй должен обязательно отсутствовать (например: psoriasis NOT arthritis).

Например, если вам необходимо найти метаанализы, посвящённые препарату «секукинумаб» (secukinumab), применяемому у больных псориазом (psoriasis), но не при псориатическом артрите, то данную стратегию поиска можно представить следующим образом (рис. 3): воспользоваться полем «Тип публикации» (Article types), отметить галочкой тип meta-analysis, ввести в поисковом поле secukinumab psoriasis NOT arthritis. 

Сам поисковый запрос в деталях (Search details) будет выглядеть так:

(("secukinumab"[Supplementary Concept] OR "secukinumab"[All Fields]) AND ("psoriasis"[MeSH Terms] OR "psoriasis"[All Fields])) NOT ("arthritis"[MeSH Terms] OR "arthritis"[All Fields]) AND Meta-Analysis[ptyp]

Рис. 2. Пример поискового запроса в PubMed

Таблица 4. Пример базовой характеристики включённых в систематический обзор РКИ

РКИ

Популяция

(N = )

 

Длит.

РКИ

Изучаемый

препарат

(n = )

Препарат сравнения

(n = )

Средний возраст, лет

Оцениваемые

исходы

Данные по исходам*

 

РКИ 1 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

 

 

 

 

 

РКИ 2 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

 

 

 

 

 

РКИ 3 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

 

 

 

 

 

Примечания: * ITT-популяция (intention-to-treat) – в анализ включены все пациенты, которые были рандомизированы в группы сравнения, или PP-популяция (per protocol) – в анализ включены только те пациенты, которые закончили лечение

В табл. 5 показан пример базовой характеристики включённых в систематический обзор метаанализов.

Таблица 5. Пример базовой характеристики включённых в систематический обзор метаанализов

 

Метаанализ

Популяция

(N = )

Препараты сравнения

Кол-во

РКИ в МА

Оцениваемые исходы

МА 1 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

 

МА 2 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

 

МА 3 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

 

Примечание: МА – метаанализ

 
 
Оценка методологического качества отобранных исследований

Для оценки методологического качества отобранных исследований используется методика, разработанная ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России в Методических рекомендациях по проведению сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата [1]. В качестве обоснования для вынесения оценки используются сведения из вопросников для оценки методологического качества исследований (выявляется риск возникновения систематической ошибки) в зависимости от их дизайна – для РКИ см. табл. 6; для систематических обзоров и метаанализов – см. табл. 11 [1].

Систематическая ошибка (англ. bias, син. смещение) – отклонение выводов от истины или процесс, приводящий к подобному отклонению. Любое уклонение (искажение) в сборе, анализе, интерпретации, публикации или обзоре данных, ведущее к выводам, которые систематически отличаются от истины.

Таблица 6. Вопросник для оценки риска систематических ошибок в РКИ*

1. Метод рандомизации (систематическая ошибка распределения пациентов по группам)

По описанию исследователей, случайное распределение пациентов по группам проводилось на основе:

-         таблицы случайных чисел;

-         случайной последовательности чисел, генерируемой компьютером;

-         выбрасывания жребия или монеты;

-         тасования карт или конвертов;

-         бросания игральных костей;

-         принципа минимизации

Низкий риск

Описанный исследователями метод распределения пациентов по группам не обеспечивает случайность распределения, поскольку оно осуществлялось на основе:

-         даты рождения;

-         даты включения в испытание;

-         номера медицинской карты;

-         мнения клинического врача;

-         предпочтения пациента;

-         результатов лабораторных и других тестов;

-         доступности медицинского воздействия и др.

Высокий риск

Представлено недостаточно информации

Неопределённый риск

2. Сокрытие рандомизационной последовательности (систематическая ошибка распределения пациентов по группам)

Пациенты и исследователи, включающие пациентов в испытание, не могут предвидеть, в какую группу попадёт следующий включаемый испытуемый, поскольку для сокрытия рандомизационной последовательности был использован один из следующих методов (или эквивалентный им):

-         централизованное распределение (по телефону, через интернет или выполняемое независимой исследовательской организацией);

-         идентичные контейнеры для всех сравниваемых веществ;

-         запечатанные конверты

Низкий риск

Пациенты и исследователи, включающие пациентов в испытание, могут предвидеть, в какую группу попадёт следующий включаемый испытуемый, поскольку при распределении использовали:

-         общедоступную рандомизационную последовательность (например, легкодоступный список случайных чисел);

-         непронумерованные, незапечатанные или прозрачные конверты;

-         другой метод, который с очевидностью не позволяет скрыть последовательность распределения

Высокий риск

Недостаточно информации (например, авторы не указывают, были ли используемые конверты последовательно пронумерованными, непрозрачными и запечатанными)

Неопределённый риск

3. «Ослепление» пациентов и медперсонала в процессе лечения

Выполнено хотя бы одно из следующих условий:

-         отсутствие «ослепления» не могло повлиять на эффект вмешательства (изучаемый исход – объективный);

-         «ослепление» пациентов и медперсонала было заявлено или описано и нет оснований предполагать, что оно могло быть нарушено (см. ниже)

Низкий риск

При хотя бы одном из следующих обстоятельств:

-         отсутствие «ослепления» (при изучении субъективных исходов);

-   «ослепление» было заявлено, но есть основания предполагать, что оно могло быть нарушено (например, исследователи не учли, что в ходе испытания пациенты и медперсонал могли догадаться о производимом вмешательстве из-за специфического вкуса или цвета препарата, специфических побочных явлений, необходимости в модификации дозы, ярко выраженного эффекта лечения)

Высокий риск

Представлено недостаточно информации

Неопределённый риск

4. «Ослепление» лиц, оценивающих эффективность (систематическая ошибка выявления исходов)

Выполнено хотя бы одно из следующих условий:

-  отсутствие «ослепления» не могло повлиять на оценку эффекта вмешательства (изучаемый исход – объективный);

-        «ослепление» было заявлено и нет оснований предполагать, что оно могло быть нарушено (см. ниже)

Низкий риск

При хотя бы одном из следующих обстоятельств:

-         отсутствие «ослепления» (при изучении субъективных исходов);

-    «ослепление» было заявлено, но есть основания предполагать, что оно могло быть нарушено (например, исследователи не предупредили пациентов, знающих о проводимом им вмешательстве, о неразглашении этой информации лицам, оценивающим эффект; лечение и оценка эффекта проводились одним и тем же врачом, который мог догадаться о производимом пациенту вмешательстве)

Высокий риск

Представлено недостаточно информации

Неопределённый риск

5. Пропуски в данных об исходах (систематическая ошибка пропуска данных)

Выполнено хотя бы одно из следующих условий:

-         нет пропусков в данных об исходах;

-         возникновение пропусков в данных об исходах, скорее всего, не связано с эффектом вмешательства (например, может быть следствием цензурирования при оценке выживаемости);

-         доля пропусков в данных об исходах составляет ≤ 20 % и при этом пропуски равномерно распределены между группами сравнения;

-         адекватный метод восстановления пропущенных данных (использование информации, полученной при последнем визите пациента, средних значений признака, пессимистического сценария и др.);

-         для оценки эффекта применялся анализ времени до события

Низкий риск

При наличии хотя бы одного из следующих обстоятельств:

-         пропуски в данных об исходах, скорее всего, связаны с эффектом вмешательства, которое привело к неравномерному распределению пропусков данных или несопоставимости причин их возникновения между группами сравнения;

-         доля пропусков в данных об исходах составляет >20 %;

-         доля пропусков в данных об исходах составляет ≤ 20 %, но был использован неадекватный метод восстановления пропущенных данных (использование оптимистического сценария и т. д.)

Высокий риск

Недостаточно информации (например, не указано число рандомизированных пациентов, не приведены причины пропусков данных, не описан метод восстановления пропущенных данных и т. д.)

Неопределённый риск

6. Представление результатов исследования (систематическая ошибка представления результатов)

Выполнено хотя бы одно из следующих условий:

-         имеется информация о том, какие исходы были запланированы для изучения в исследовании (например, в Протоколе исследования, в регистрах клинических исследований, в предварительных публикациях и т. п.) и результаты по всем заявленным исходам были представлены в отчётах об исследовании;

-         нет информации о том, какие исходы были запланированы для изучения в исследовании, но в отчётах об исследовании ясно указано, что были приведены результаты по всем заявленным в Протоколе исходам

Низкий риск

При наличии хотя бы одного из следующих обстоятельств:

-         представлены результаты не по всем основным исходам**, заявленным до начала исследования;

-         результаты по основным исходам были представлены на основании незаявленных методов измерения и анализа данных (например, на основании лишь части оценочной шкалы и т. п.);

-         представлены результаты дополнительных основных исходов, которые не были заявлены до начала исследования (исключая случаи, когда их включение в исследование было обоснованным, например при появлении непредвиденной нежелательной реакции);

-         в отчётах об исследовании не были представлены результаты по исходам, которые должны быть включены в подобное исследование

Высокий риск

Представлено недостаточно информации

Неопределённый риск

Другие возможные источники систематических ошибок, например:

-         конфликт интересов;

-         сложный дизайн исследования (более двух групп сравнения, перекрёстный план, последовательный план и т. д.);

-         отклонение от Протокола исследования, противоречащее стандартам Надлежащей клинической практики;

-         недостаточная длительность исследования для оценки заявленных в Протоколе клинических исходов;

-         малый размер выборки (менее 20 наблюдений хотя бы в одной из групп)

Низкий риск – нет источника возникновения других систематических ошибок

Высокий риск – есть дополнительный источник систематических ошибок и он не был нивелирован при проведении исследования

Неопределённый риск – представлено недостаточно информации

Дополнительный источник систематических ошибок: конфликт интересов

В статье явно указано, что компания – производитель ЛП (или другого вмешательства) не оказывала влияния на проведение исследования и подготовку публикации, авторы публикации не являются сотрудниками компании-производителя и не получали от неё гонораров

Низкий риск

При наличии хотя бы одного из следующих обстоятельств:

-         в статье явно указано, что производитель ЛП (или другого вмешательства) непосредственно участвовал в проведении исследования, подготовке публикации;

-         сотрудник компании-производителя является автором публикации;

-         автор получал персональные гонорары или гранты от производителя

Высокий риск

Представлено недостаточно информации

Неопределённый риск

Примечания: * Уровень доказательности «IIа» присваивается при низком риске всех ошибок или неопределённом риске одной (любой) систематической ошибки (СО), уровень «IIb» при неопределённом риске двух и более СО, уровень «IIc» при высоком риске одной и более СО. ** Основные исходы – исходы, которые имеют наибольшее значение для пациентов или системы здравоохранения

Результаты оценки методологического качества отобранных клинических исследований приводятся в виде таблицы (см. табл. 7). Далее приводится таблица с указанием итоговой оценки методологического качества отобранных в систематический обзор исследований и их уровней доказательности (табл. 8).

Таблица 7. Оценка методологического качества клинических исследования [1] 

Название домена / критерии оценки

Риск систематической ошибки*

/ балл по шкале** / усиление /

ослабление достоверности /

ответ невозможен***

Обоснование для вынесения оценки

1.

 

 

2.

 

 

Заключение о методологическом качестве исследования

Высокое / удовлетворительное / низкое (подчеркнуть)

Примечания: * Для рандомизированных контролируемых исследований. ** Для метаанализов. *** Для непрямых или смешанных сравнений, сетевых метаанализов

При наличии среди отобранных исследований метаанализов, непрямых или смешанных сравнений, сетевых метаанализов их результаты приводятся в первую очередь. Результаты включённых в анализ исследований и/или собственных расчётов могут быть представлены в табличной и/или текстовой форме. Образцы оформления таблиц представления данных оригинальных РКИ для бинарных исходов (например, частота достижения ответа на терапию, частота возникновения нежелательного явления и прочего) и для непрерывных исходов (например, средняя продолжительность госпитализации, средняя продолжительность симптомов и прочего) представлены в табл. 9 и табл. 10 соответственно.

Таблица 9. Эффективность/безопасность лекарственного препарата (указать ЛП) в сравнении с препаратом сравнения (указать медицинскую технологию сравнения) у пациентов с заболеванием (указать заболевание) по критерию (указать бинарный исход) [1] 

Исследование

Частота исхода, % (n/N)

ОР или ОШ (95 % ДИ), p, ТКФ

Исследуемый

препарат

Сравниваемый

препарат

 

РКИ 1 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

РКИ 2 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

РКИ 3 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

Примечания: ОР – относительный риск; ОШ – отношение шансов; ДИ – доверительный интервал; p – показатель статистической значимости; ТКФ – точный критерий Фишера; n/N – количество пациентов, у которых отмечался изучаемый исход / общее количество пациентов, у которых оценивался изучаемый исход

Таблица 10. Эффективность/безопасность лекарственного препарата (указать ЛП) в сравнении с препаратом сравнения (указать медицинскую технологию сравнения) у пациентов с заболеванием (указать заболевание) по критерию (указать непрерывный исход) [1]

 

Исследование

Среднее, СКО (N) или

среднее, 95 % ДИ (N)

95 % ДИ для РС

Исследуемый

препарат

Сравниваемый

препарат

РКИ 1 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

РКИ 2 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

РКИ 3 (1-й автор, год [ссылка])

 

 

 

Примечания: ДИ – доверительный интервал; СКО – среднеквадратическое отклонение; РС – разность средних; N – общее количество пациентов в группе

Таблица 11. Критерии оценки методологического качества систематических обзоров и метаанализов на основе опросника AMSTAR [17]

 

ХАРАКТЕРИСТИКА

БАЛЛЫ

1. Был ли дизайн исследования заявлен заранее?

Да

Цель работы (в форме клинического вопроса) и критерии включения исследований были определены в Протоколе или Плане систематического обзора заранее (например, в обзорах с доступным Протоколом или в обзорах в рамках научно-исследовательской программы)

1

Нет

Авторы указали на отсутствие Протокола

0

Неясно

Нет информации

0

2. Были ли отбор исследований и/или извлечение данных выполнены независимо двумя исследователями?

Да

Было выполнено хотя бы одно из следующих условий:

-         как минимум два исследователя независимо друг от друга выполнили отбор работ; описан способ достижения консенсуса в случае возникновения разногласий;

-         как минимум два исследователя независимо друг от друга выполнили извлечение данных;

-         описан способ достижения консенсуса в случае возникновения разногласий

1

Нет

Авторы указали, что каждая из процедур (отбор исследований и извлечение данных) была выполнена одним исследователем

0

Неясно

Нет информации

0

3. Был ли поиск литературных источников исчерпывающим?

Да

Были выполнены два условия:

1)       использовались как минимум 2 электронные библиографические базы данных, приведены их названия, временной диапазон поиска, ключевые слова и/или термины MeSH*, стратегия поиска (если последнее было возможно);

2)       для поиска использовались дополнительные источники информации – оглавления журналов, обзоры, учебная литература, специализированные регистры, библиографические перечни из уже включённых исследований, консультации с профильными экспертами

1

Нет

Имело место хотя бы одно из следующих обстоятельств:

-         для поиска была использована только одна электронная база данных;

-         не были использованы дополнительные источники информации

0

Неясно

Нет информации, или приводится неполная информация (например, указаны базы данных, но не указаны ключевые слова и период поиска)

0

4. Был ли тип или язык публикации использован в качестве критерия отбора исследований?

Да

Авторы искали отчёты об исследованиях независимо от типа публикации (поиск осуществлялся в том числе и в «серой» литературе – неопубликованных отчётах, препринтах, рабочих материалах и др.) или языка публикации

1

Нет

Авторы указали, что исключали исследования на основании типа или языка публикации

0

Неясно

Нет информации

0

ХАРАКТЕРИСТИКА

БАЛЛЫ

5. Перечислены ли все исследования (включённые и исключённые)?

Да

В публикации приведены перечни включённых и исключённых исследований, а также указано сколько исследований было:

-         найдено в результате поиска;

-         рассмотрено для включения;

-         включено и исключено (с указанием причины исключения)

1

Нет

Нет информации, или представлен перечень только включённых исследований

0

Неясно

Неполная информация (например, исключённые исследования были перечислены только в библиографическом списке, но не в тексте обзора)

0

6. Дана ли характеристика включённым исследованиям?

Да

Для каждого из включённых исследований в табличной форме или в тексте приведены сведения о пациентах, вмешательствах и клинических исходах с указанием важных для рассматриваемого клинического вопроса характеристик (например, возраст, раса, пол, социально-экономические данные, стадия и тяжесть заболевания, его длительность, сопутствующие заболевания)

1

Нет

Нет информации

0

Неясно

Неполная информация (например, приведены только год публикации и информация о вмешательстве или были охарактеризованы не все включённые исследования)

0

7. Была ли проведена оценка методологического качества исследований, описаны ли её результаты?

Да

Авторы провели оценку методологического качества исследований на основе заявленных методов и представили её результаты (для совокупности исследований и/или для каждого отдельного исследования)

1

Нет

Нет информации

0

Неясно

Авторы указали, что оценка методологического качества исследований была проведена, но не пояснили, каким образом это было сделано

0

8. Учтено ли качество исследований в должной степени при формулировании выводов?

Да

Результаты оценки качества исследований были рассмотрены при проведении анализа и в должной степени учтены при формулировании выводов и вынесении рекомендаций

1

Нет

Оценка качества исследований была выполнена, но её результаты не были учтены при проведении анализа, формулировании выводов и вынесении рекомендаций

0

Неясно

Влияние качества исследований на результаты анализа неясно или не было учтено при формулировании выводов

0

9. Было ли обобщение результатов исследований проведено с помощью адекватных методов?

Да

Соблюдалось хотя бы одно из следующих условий:

1)       при выборе статистической модели метаанализа были учтены результаты оценки гетерогенности исследований. При наличии статистически значимой гетерогенности исследований была рассмотрена клиническая приемлемость объединения результатов и использована модель случайных эффектов;

2)       по умолчанию использовалась модель случайных эффектов;

3)       было возможно ограничиться только описательным обобщением результатов

1

Нет

Авторы установили наличие гетерогенности, но не учли её и использовали модель фиксированного эффекта

0

Неясно

При наличии хотя бы одного из следующих обстоятельств:

-         не приведены результаты теста на гетерогенность и использована модель фиксированного эффекта;

-         не указано, какая модель (фиксированного или случайных эффектов) использована для объединения результатов

0

10. Была ли проведена оценка публикационного смещения?

Да

Публикационное смещение оценено с помощью графических средств, например воронкообразной диаграммы рассеяния, и/или статистических тестов

1

Нет

Нет информации

0

Неясно

Авторы упомянули оценку публикационного смещения, но не представили её результаты

0

11. Заявлен ли конфликт интересов и указаны ли источники финансирования?

Да

Источники финансирования и конфликт интересов описаны

1

Нет

Конфликт интересов или источники финансирования не описаны

0

Примечание: * MeSHMedical Subject Headings (медицинские тематические рубрики)

Публикация систематических обзоров

Обычно проведённые когда-либо систематические обзоры публикуются в базе данных Кокрейновских систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews, CDSR) [14], Международном проспективном регистре систематических обзоров PROSPERO [15], Хранилище данных систематических обзоров (Systematic Review Data Repository, SRDR) [16]. 

_________

Источник: Включение лекарственных препаратов в ограничительные перечни: пошаговый алгоритм / под общ. ред. Белоусова Д. Ю., Зырянова С. К., Колбина А. С. — М. : Издательство ОКИ : Буки Веди, 2019. — 252 с. : ил. ISBN 978-5-4465-2555-3. https://clck.ru/MBP84 

_________

Литература

  1. Методические рекомендации по оценке сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23.12.2016 № 145-од [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://clck.ru/ETmw8
  2. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://prisma-statement.org/
  3. Тихова Г. П. Графический портрет результатов метаанализа [Электронный ресурс] // Регионарная анестезия и лечение острой боли. – 2013. – Т. 7. – № 2. – С. 48–52. – Режим доступа: https://clck.ru/FFnPk
  4. Кокрейновский регистр контролируемых исследований = Cochrane Control Trials Registry, CENTRAL [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.cochranelibrary.com/central/about-central
  5. Библиографическая база MEDLINE® [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.nlm.nih.gov/bsd/medline.html
  6. Библиографическая база EMBASE© [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.elsevier.com/solutions/embase-biomedical-research
  7. Поисковая система Trip [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.tripdatabase.com/
  8. Поисковая система MEDIE [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.nactem.ac.uk/tsujii/medie/
  9. Поисковая система Google Scholar [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://scholar.google.ru/
  10. Электронная библиотека eLIBRARY [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://elibrary.ru/defaultx.asp
  11. National Guideline Clearinghouse [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.ahrq.gov/research/findings/evidence-based-reports/index.html
  12. Scopus [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.scopus.com/home.uri
  13. Поисковая система PubMed [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/
  14. База данных Кокрейновских систематических обзоров = Cochrane Database of Systematic Reviews, CDSR [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/reviews
  15. Международный проспективный регистр систематических обзоров PROSPERO = International prospective register of systematic reviews PROSPERO [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/
  16. Хранилище данных систематических обзоров = Systematic Review Data Repository, SRDR [Электронный ресурс]. – Режим доступа: https://srdr.ahrq.gov/projects/published
  17. Реброва О. Ю., Федяева В. К. Метаанализы и оценка их методологического качества. Русскоязычная версия вопросника AMSTAR [Электронный ресурс] // Медицинские технологии. Оценка и выбор. – 2016. – № 1. – С. 10–16. – Режим доступа: https://clck.ru/FFnWn