Стоимость разработки инновационных лекарственных средств

Сегодня в мире существует около 4300 компаний, которые занимаются разработками в сфере лекарств (новых молекулярных единиц [НМЕ] или новых биологических препаратов (на основе белков) — далее по тексту сокращение НМЕ используется для обоих типов ле­карств).

Из 1222 НМЕ, одобренных Управление по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (Food and Drug Administration, FDA, США) с 1950 по 2008 гг., 1103 являются малыми молекулами и 119 — биопре­паратами.

Активные молекулы-кандидаты сами собой не возникают. Доклиническим испытаниям на клетках и тканях, а затем на животных предшествует работа коллектива учёных, задачей которого является анализ патентной и научно-технической литературы, выбор объектов исследования, разработка удобных методов получения перспективных соединений и их полупродуктов, а также их идентификации и очистки, масштабирование процессов до технологических объёмов, наработка опытных партий для клинических исследований I-III фазы, создание соответствующей научно-технической документации.

По статистике, лекарство-кандидат не доходит до процесса регистрации в следующих случаях: токсичность (30%), недостаточная клиническая эффективность (27%), неприемлемый профиль безопасности (13%), предпочтение другим препаратам (9%), отсутствие дальнейших инвестиций (5%), другие причины (16%).

Затраты на каждую НМЕ повышались в течение десятилетий. Согласно данным Ассоциации фарма­цевтических исследований и производителей Аме­рики (Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, PhRMA), членами которой, в основном, являются крупные фармкомпании, с 1970 г. затраты на R&D (Research and Development; исследования и разработка новейших лекарственных средств) росли с ежегодным совокупным темпом в 12,3%. Так, в 2008 г. только у 27% компаний затраты на НМЕ были ниже 1 млрд. долларов. Масштабы этих цифр беспокоят и требуют более глубокого анализа.

DiMasi оценил, что средние затраты на НМЕ в США составили 802 млн. долларов в 2000 г. для малых молекул (это было примерно в 3,5 раза выше подобного показателя в 1987 г.) и 1,318 млрд. долларов в 2005 г. для биопрепаратов. Министерство здравоохранения и социального обеспечения США, основываясь на данных 2002 г., представило более высокие оценки — 1,7 млрд. долларов, что означало рост за последние пять лет на 55%. Однако, эти средние вычисления не исключают затраты после получения разрешения для исследований IV фазы, которые может потребо­вать FDA, Европейское агентство по регистрации лекарственных средств (EMA) и другие регуляторные органы; они также упускают затраты на получе­ние регуляторных разрешений на рынках вне США и Европы, и подачи заявок на новые показания к применению.

Наиболее важным является то, что вероятность успешного появления на фармацевтическом рынке новой молекулы после клинических ис­пытаний составляет лишь 11,5%. Когда подсчёты DiMasi были скорректированы, как для инфляции, так и других увеличившихся затрат (например, в связи с более строгими регуляторными требованиями), затраты на каждую НМЕ увеличились значительно. Эти средние подсчёты также скрывают потенциально б`ольшие отличия между компаниями. Например, между 2000 и 2008 гг., фирма Pfizer потратила 60 млрд. долларов США на R&D и получила разрешения на 9 НМЕ. В противоположность, фирма Progenies, которая получила разрешение от FDA на methylnaltrexone bromide (Relistor) в 2008 г., потратила 400 млн. долларов на R&D за тот же период — соответственно, затраты на одну НМЕ значительно ниже, чем у Pfizer.

Большая часть выпускаемых в мире инновационных препаратов была разработана частично, либо полностью именно в маленьких и средних фармкомпаниях. Это стало возможным благодаря высокой мобильности, низким накладным расходам, более эффективному управлению и высокой производительности труда. В подобных компаниях суммарные расходы на разработку нового препарата в несколько раз ниже, чем у фармгигантов. Приведённые в публикациях цифры основаны на статистике транснациональных фармацевтических компаниях (Big Pharma), а фармгиганты известны своим консерватизмом как в поиске новых лекарственных средств, так и в разработке стратегии и дальнейшем следовании жёсткому бизнес-плану.

На стоимость инновационного лекарства влияет не только неэффективное управление научными разработками в фармкомпаниях. Непрямой, но значительный вклад в себестоимость вносят неудачные рыночные и корпоративные действия компаний, а затраты на маркетинг могут достигать 400 млн. долларов США за лекарство (например, Виагра) и обычно составляют до трети всех расходов на разработку нового препарата.

Подсчёт затрат на НМЕ сложен из-за того, что средства, потраченные на R&D, возвращаются в виде прибыли лишь через несколько лет, следовательно, затраты на R&D должны амортизироваться в течение этого периода. Однако, продолжительность этого периода неясна и, вероятно, меняется со временем, так как биофармацевтическая наука и регуляторные органы изменили ис­следования лекарств. На практике, среди экспертов практически нет согласия по поводу того, как капи­тализировать и амортизировать R&D лекарств. Опубликованные исследования использовали периоды, варьирующиеся от 4-х до 12 лет.

В настоящее время чистая приведённая стоимость (net present value [NPV]) является основным показателем, используемым для оценки принятия решений относительно выгодности капиталовложений, в том числе и в фарминдустрии. В общих чертах, NPV представляет собой величину денежных средств, которую инвестор ожидает получить от проекта после того, как денежные притоки окупят его первоначальные инвестиционные затраты и периодические денежные оттоки, связанные с осуществлением проекта. Положительная (больше нуля) NPV означает, что проект будет прибыльным для компании. Для установки диапазонов NPV проводится анализ чувствительности и имитационное моделирование методом Монте-Карло. Такой подход необходим для создания полноценных сценариев всех возможных рисков на различных стадиях R&D с помощью рассмотрения разных вариантов и исходов. Таким образом, оценка риска обязательна, а в случае с лекарственным средством она также включает в себя оценку вероятности получения официального разрешения контролирующих органов. NPV используют для сравнения проектов как по отношению к ассортименту лекарств, находящихся в разработке, так и к существующему на рынке общему ассортименту фармацевтической продукции.

Например, среднестатистическая NPV для антибиотиков составляет 100, в то время как этот же показатель для препаратов против рака равен 300; для лекарств, применяемых для терапии неврологических заболеваний – 720; для препаратов, направленных на лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата – 1150. Любое лекарство с NPV < 100 имеет риск в области продвижения на фармрынке.

Может случиться, что по истечении срока действия патентной защиты коммерческая выгода от продления срока использования препаратов может быть очень мала. Однако в случае с имеющими успех лекарствами  фармкомпании часто стараются использовать различные маркетинговые ходы, такие как выпуск лекарственных форм с более высокой дозировкой или пролонгированным действием. 

В довершение ко всему, часть лекарств во многих странах мира считают «жизненно необходимыми», и поэтому цены на них жёстко регулируют различные государственные органы. Помимо этого, явное игнорирование интеллектуальной собственности привело к быстрому распространению дешёвых дженериков (зачастую низкого качества) как в развитых, так и в развивающихся странах. Данная тенденция фармрынка может способствовать снижению цен, но она также отталкивает компании от проведения исследовательских работ в этой сфере. 

Нормативные рекомендации могут оказывать кардинальное воздействие на процесс R&D. Регуляторные органы не только устанавливают критерии, по которым оценивают новые препараты, но также определяют характеристики, с которыми последние могут позиционироваться на рынке. Наглядным примером воздействия регуляторных органов на разработку антибиотиков можно считать изменения, внесённые в 2001 г. FDA и EMA, в требования, касающиеся клинических испытаний. Новый антибиотик в процессе клинических испытаний в обязательном порядке должен демонстрировать не меньшую эффективность, чем уже зарегистрированный. FDA и другие организации ранее использовали метод скользящего контроля для определения эффективности: нижнюю границу доверительного интервала (ДИ) определяли как 95% (или односторонний ДИ 97,5%). Для исследуемого лекарства она должна быть менее чем на 10-20% ниже, чем у контрольного препарата, что и рассматривалось в качестве значения дельта. Используемое значение дельта зависело от предполагаемого показателя эффективности лечения и предполагаемого числа пациентов, включённых в клиническое исследование. Для антибиотика это значение обычно равнялось 15%. Однако у FDA имелись опасения в отношении данного подхода: 

1. во-первых, в FDA полагали, что в процессе сравнения последовательный выбор одного за другим менее эффективных лекарств приводил со временем к предполагаемой «эквивалентности» статистически и клинически неэквивалентных лекарств (так называемый «биологический сдвиг»);
2. во-вторых, признанная эффективность некоторых антибиотиков со временем меняется из-за приобретённой бактериальной резистентности.

Как следствие, FDA и EMA рекомендовали скорректировать значение дельта и считать его равным 10%. Это может показаться незначительным изменением, но оно может привести к угрозе существенного сокращения или даже прекращения R&D в сфере разработок новых антибиотиков. Проблема заключается в том, что вышеуказанное изменение ведёт к необходимости более чем в 2 раза увеличить число пациентов, входящих в клинические исследования. Например, снижение значения показателя дельта с 15 до 10% повлечёт за собой снижение NPV со 100 до 35.

Поучительным в этом смысле должен быть пример с антибиотиком ванкомицином. Если тогда, когда ванкомицин одобрили для клинического использования, его сравнили бы с метициллином в действии на стафилококковые инфекции (в то время MRSA-инфекция встречалась редко), то он, скорее всего, не только не продемонстрировал бы преимущества, но и был бы признан худшим. Таким образом, с появлением MRSA, чувствительного только к ванкомицину, множество больных были лишены эффективного метода лечения. 

Рост затрат на R&D необходим для компенсации ин­фляции, а повышение бремени регуляторной среды, как и частота неудач, может влиять на повышение затрат. Поскольку общемировая ин­фляция с 1950 г. составляла в среднем 3,7% в год, а ежегодный рост затрат на R&D равнялся 12,3%, можно сделать вывод, что регуляторные и другие затраты росли с ежегодным темпом в 8,3%, который удваивается каждые 8,5 лет.

Недавно полученные данные о том, что фармкомпании производят НМЕ с постоянным темпом, делают возможной разработку простых расчётов затрат на НМЕ на уровне компании, разделяя еже­годные R&D затраты компании на темп её производ­ства НМЕ.

В последнее время появились принципиально новые подходы к фармацевтическим исследованиям, дающие возможность сэкономить. R&D могут стоить дешевле: маленькие компании получают за продажу продукта, находящегося в III фазе клинических испытаний 50-100 млн. долларов США, а оригинальный скрининговый подход компании CombinatoRx позволяет создавать новые лекарственные препараты всего за несколько десятков миллионов долларов США.

Успехи здравоохранения в наиболее развитых странах мира (общее снижение смертности, увеличение продолжительности жизни, уменьшение времени госпитализации больных, впечатляющие «прорывы» при лечении некоторых опасных заболеваний) в значительной степени связаны со всё возрастающим использованием эффективных и безопасных инновационных лекарственных средств. Инновационный препарат – это новое лекарственное средство, у которого под защитой патента находится не бренд (торговая марка), а действующее вещество, воздействующее на определённую биологическую мишень. То есть по-настоящему инновационными можно считать только те лекарства, у которых запатентована субстанция. Следует различать «степень инновационности». Например, есть первые в своём классе препараты «firt-in-class», которые ещё называют «first-on-the-market», обладающие новым механизмом действия, а есть препараты, которые повторяют этот механизм, но при этом также являются инновационными «next-in-class», так называемые «одноклассники». Это усовершенствованные препараты с другой химической структурой, иногда обладающие улучшенными свойствами по сравнению с предшественниками. Лучший препарат в своём классе, а это может быть второй или третий препарат, выведенный на рынок, иногда называют «best-in-class». Существуют инновационные лекарственные формы давно известных действующих веществ (субстанций), производящие новый эффект посредством собственно лекарственной формы (аэрозоли, терапевтические пластыри и другие). Например, FDA США определяет инновационный препарат двояко: «новое, ранее не использованное активное вещество, либо известное активное вещество, применяющееся в другой дозе, либо поступающее в организм новым, отличным способом». В то же время известны непатентованные новые препараты (в первую очередь, некоторые генно-инженерные продукты), чья инновационность надёжно защищена сложной запатентованной технологией производства.

Срок действия патента на препарат обычно составляет 15-20 лет, из которых 10-15 лет может уйти на то, чтобы его создать и вывести на фармацевтический рынок. Однако, попадая на фармрынок, хороший инновационный препарат может ежегодно приносить валовую прибыль в размере 90-95%. Соответственно, в фарминдустрии максимальная добавочная стоимость создаётся исключительно в зоне инновационности, а не на рынке дженериков.

В России расходы на разработку инновационных препаратов могут быть существенно ниже, чем в США и Европе. Можно ли подсчитать, сколько стоит разработка одного инновационного лекарственного препарата в России? Привожу один из вариантов расчёта стоимости. Он основан на так называемом FTE (full–time employee или «работник, занятый полный рабочий день»), которыми измеряется любой наукоёмкий процесс в производстве. Калькуляция FTE учитывает не только годовую зарплату работника, страховку и пенсионное обеспечение, но и наличие рабочего места, необходимое вспомогательное оборудование, реактивы, накладные расходы и тому подобное. Если в фарминдустрии США стоимость одного FTE составляет не менее 250 тыс. долларов США в год, а на разработку нового препарата тратится в среднем 802 млн. долларов, то, зная «вес» одного FTE в России, можно приблизительно оценить себестоимость разработки инновационного лекарства. Точный подсчёт вряд ли возможен, поскольку относительно низкий FTE должен быть подкреплён наличием соответствующей по всем параметрам стандартам GxP. Термин GxP английского происхождения, он определяет группу регуляторных актов «Good Х Practice», относящихся к фармацевтической индустрии, таких как: Good Manufacturing Practice («Надлежащая производственная практика», GMP), Good Laboratory Practice («Надлежащая лабораторная практика», GLP), Good Clinical Practice («Надлежащая клиническая практика», GCP).

С учётом вышеизложенного, стоимость российского профессионального FTE-сотрудника оценивается в среднем в 80-120 тыс. долларов США в год. Для сравнения, в Индии и Китае аналогичные расходы составляют 40-80 тыс. долларов. Таким образом, проводя аналогию, оценочная стоимость разработки российских инновационных препаратов 20-200 млн. долларов (не учитывая стоимость выведения препарата на фармрынки). Разумеется, представленный расчёт не может претендовать на абсолютную точность и показывает лишь порядок затрат. Следует также иметь в виду, что стоимость доклинических испытаний и клинических исследований, регистрации инновационных препаратов, а также структура накладных расходов в России совершенно иные, чем в мире. Однако российский фармацевтический бизнес представлен в основном дженериковым производством, является малорентабельным и не позволяет тратить даже эти средства на R&D. Российская фарминдустрия, в отличие, например, от Китая и Индии, сегодня ориентирована в основном на внутренний рынок.

Одним из инструментов, позволяющих осуществить развёртывание современной отечественной системы R&D и модернизацию существующих возможностей, является механизм конкурсного целевого государственного финансирования хозяйствующих субъектов, позволяющий, в отличие от их прямого бюджетирования через государственные задания, концентрироваться на наиболее перспективных направлениях и ориентироваться только на результат, достигаемый в конкурентной среде. Ещё одним механизмом станет развитие медико-фармацевтических кластеров с высокой степенью участия научных центров университетских комплексов. Так, в 2009 г. в России была принята Стратегия развития фармацевтической промышленности РФ на период до 2020 г. Этот документ предполагает определённые объёмы и источники финансирования. Всего на период 2009-2020 гг. предусматривается выделение 106,4 млрд. руб. (в ценах февраля 2009 г.) по направлению «Разработка лекарственных средств». Безусловно, это серьёзный и обнадёживающий задел на будущее. Много это или мало? Если эти средства были бы у американских разработчиков, то на свет появилось бы как минимум 5 новых блокбастеров, в России же возможно появление 20 и более инновационных препаратов. Посмотрим на развитие событий, в отечестве существуют современные аналитические лаборатории, многие фармфирмы уже перешли на стандарт производства GMP, а качество клинических исследований не уступает зарубежным. Время покажет, куда пошли такие колоссальные ресурсы, ждать осталось 9 лет.

Следует отметить, что инвестиции в R&D имеют положительный эффект на курс акций фармкомпаний, а вложение средств в увеличение объёма продаж и доли рынка уже существующих у фармфирмы фармацевтических продуктов, посредством продаж, общих и административных затрат (sales, general and administrative costs — SG&A)  —отрицательный эффект как для небольших, так и для крупных компаний (то есть не зависят от размера); при этом оба эффекта сильнее выражены у более мелких компаний.

В целом, в разработке новых лекарственных средств посредством инвестирования в R&D есть положительный, но рискованный эффект на прибыль.

При разработке инновационного препарата необходимо так же оценить стоимость будущего лекарства. Для этого проводится анализ «порога готовности платить» (ПГП). ПГП отражает ту сумму, которую общество готово потратить на достижение определённого терапевтического эффекта или неких суррогатных конечных точек для данной категории больных. Порог готовности платить для России в 2010 г. составил 1 062 510 руб., поэтому препараты со стоимостью достижения эффекта превышающий эту цифру вряд ли будут востребованы российским обществом.

Подытоживая вышесказанное:

• средняя стоимость разработки инновационного лекарственного препарата в мире составляет в среднем от 802 млн. $ для малых молекул до 1,318 млрд. $ для биопрепаратов;
• стоимость разработки инновационного лекарства в России значительно ниже, чем в США и Европе;
• чем больше компания, тем выше у неё расходы на R&D;
• б`ольшая часть препаратов сейчас разрабатывается в маленьких и средних компаниях, у которых расходы на инновации отличаются от Big Pharma в разы;
• инвестиции в R&D приносят пользу не только здоровью пациентов, но также и материальному благосостоянию инвесторов;
• без поддержки государства отечественным производителям не обойтись;
• сложившаяся ситуация представляется вполне благоприятной и предоставляет российским фармацевтическим компаниям возможность развернуть собственное производство инновационных лекарственных средств;
• серьёзными препятствиями являются: отсутствие новых активных молекул, подходящих технологий, квалифицированных кадров учёных и специалистов-технологов, а также современной производственной и аналитической базы;
• инновационные препараты – это путь к успеху в фармбизнесе.

Автор: Белоусов Дмитрий Юрьевич

Центр фармакоэкономических исследований, г. Москва, специалист по фармакоэкономике и экономике здравоохранения