Фармакоэкономическая оценка применения росиглитазона у больных сахарным диабетом типа 2 с повышенной массой тела или ожирением

Автор: Белоусов Ю.Б. , Белоусов Д.Ю. , Скворцов В.В. , Бекетов А.С. , Скворцов К.Ю.

PDF версия статьи: (загрузить)

_{Данная статья подготовлена при финансовой поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн».}

1. Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов.

Сахарный диабет типа 2 (СД типа 2) является следствием комбинации сниженной чувствительности тканей к инсулину (так называемой резистентностью к инсулину) и нарушенной секреции инсулина. Он развивается в течение многих лет и, как правило, дебютирует в возрасте старше 40 лет, однако его выявляемость стремительно растёт у детей и подростков. Лечение включает модификацию образа жизни (диета и физические упражнения) в сочетании с приёмом пероральных сахароснижающих препаратов и введением инсулина.

Распространённость СД типа 2 продолжает катастрофически увеличиваться. Уже можно говорить о глобальной эпидемии этого заболевания, поскольку на его долю приходится абсолютное большинство всех случаев СД в мире (> 90 % из около 194 млн. случаев) [46, 47]. Ожидается, что распространённость СД удвоится в течение следующих 25 лет, а количество больных СД во всем мире к 2025 году достигнет 333 млн. человек [7].

По данным Госрегистра, по состоянию на 01.01.2009 г. в России зарегистрировано 3029397 больных сахарным диабетом. Из них, сахарным диабетом типа 1: детей — 18028, подростков — 9574, взрослых — 266197; типа 2: детей — 438, подростков — 226, взрослых — 2735111. Таким образом, больных СД типа 2 в РФ около 90,3 %.

В 2008 году в России заболеваемость сахарным диабетом составляла 212,4 случая на 100 тыс. населения (а предполагаемая с учетом невыявленных случаев составляет около 230-240 на 100 тыс. населения); смертность от сахарного диабета — 6,7 случая на 100 тыс. населения (9478 случаев); инвалидизация, причиной которой является СД, составляет 2,1 случая на 100 тыс. населения (24415 случаев) [55].

Подобный рост заболеваемости сахарным диабетом в основном произойдёт за счёт случаев СД типа 2. Этому способствуют следующие основные факторы:

• увеличивающаяся распространённость ожирения, что отражает ширящиеся пристрастия населения к нездоровой пище и малоподвижному образу жизни;
• рост населения земного шара;
• старением населения.

Для современного общества ожирение представляет серьёзную глобальную проблему. В начале XXI века уже 20-25 % взрослого населения планеты имеет ожирение, а в целом около 40-50 % — избыточную массу тела. Повсеместно наблюдается быстрый рост частоты заболевания и согласно эпидемиологическим прогнозам предполагается, что к 2025 г. от ожирения уже будут страдать 40 % мужчин и 50 % женщин. В России количество людей с индексом массы тела (ИМТ) больше 27 кг/м2 составляет около 50 % взрослого населения. Известно, что продолжительность жизни людей, страдающих ожирением, сокращается в среднем на 8-10 лет, а увеличение массы тела всего лишь на 0,4 кг увеличивает риск смерти на 2 % у лиц в возрасте 50-62 лет [53].

Увеличивающаяся распространённость ожирения является ключевым фактором для развития эпидемии СД типа 2: более 80 % больных СД типа 2 страдают ожирением [4], а риск развития СД типа 2 возрастает параллельно увеличению ИМТ [9].

Распространённость абдоминальной формы ожирения также коррелирует с тяжестью резистентности к инсулину [24], которая в сочетании с нарушением функции β-клеток поджелудочной железы является одной из основных причин развития СД типа 2.

Следовательно, для пациентов, страдающих СД типа 2, как правило, характерны: избыточная масса тела или ожирение, а также инсулинорезистентность. Распространённость ожирения среди населения земного шара и его тесная связь с развитием резистентности к инсулину являются ключевыми факторами глобальной эпидемии СД типа 2.

Сахарный диабет типа 2 является тяжёлым экономическим бременем для системы здравоохранения. В исследовании Cost of Diabetes in Europe — Type 2 (CODE-2) в восьми европейских странах (Бельгия, Франция, Германия, Италия, Нидерланды, Испания, Швеция и Великобритания) изучались расходы, связанные с лечением СД типа 2 [22]. Ежегодные прямые медицинские затраты стран-участниц исследования CODE-2 составили 29 млрд. евро, а ежегодные расходы на одного пациента — 2 834 евро [22]. Было установлено, что расходы, связанные с лечением сахарного диабета, в среднем составляют 5 % от национальных расходов на здравоохранение [22].

Правительство Великобритании продемонстрировало, что затраты на сахарный диабет составляют приблизительно 5 % расходов национального здравоохранения и 10 % от всех расходов, выделенных на стационарную помощь [33].

Больные сахарным диабетом в 2 раза чаще госпитализируются по сравнению с общей популяцией, а, поступив в больницу, срок их госпитализации удлиняется в среднем в 2 раза [33].

Бремя диабета особенно тяжело среди лиц с небольшими доходами:

• у 20 % популяции самых неимущих в Великобритании риск развития СД повышается в 1,5 раза [33];
• бремя сахарного диабета в 3,5 раза больше в группе самого неимущего населения, чем у наиболее обеспеченных жителей [33].

В США общие затраты на лечение СД (1 и 2 типа) сопоставимы с таковыми при терапии злокачественных новообразований (92 млрд. $ и 104 млрд. $, соответственно) и гораздо больше расходов, связанных с лечением артрита (65 млрд. $), депрессии (44 млрд. $) и инсульта (30 млрд. $) [39].

Из-за широкой распространённости на долю СД типа 2 будет приходится большая часть расходов. Например, в Великобритании на долю СД типа 2 приходится 90 % всего бюджета, расходуемого на покупку лекарств для всех лиц, страдающих диабетом [13]. Пожизненные расходы на лечение одного пациента СД типа 2 более чем в 2 раза превышают аналогичные затраты в популяции без диабета [1].

Развитие осложнений существенно увеличивает стоимость лечения пациентов СД типа 2. В исследовании CODE-2 показано, что большинство больных СД типа 2 имеют как минимум одно осложнение 19 % только микрососудистое осложнение; 10 % только макрососудистое осложнение; 24 % микро- и макрососудистые осложнения). В табл. 1 показано, что наличие макрососудистых осложнений в два раза повышает прямые медицинские затраты, а в случае присоединения и микрососудистых осложнений эти расходы возрастают в 3,5 раза [45].

Таблица 1. Влияние осложнений на стоимость лечения СД типа 2 (по данным исследования CODE-2) [45]

Госпитализация является основным фактором, увеличивающим расходы на лечение осложнений диабета. В исследовании CODE-2 (рис. 1):

• затраты на госпитализацию существенно возрастали у больных с микрососудистыми осложнениями в 2,1 раза, макрососудистыми осложнениями — в 3,1 раза, при сочетании микро- и макрососудистых осложнений — в 5,5 [45];
• общие затраты на госпитализацию среди 8 европейских стран-участниц исследования составили 15,9 млрд. € [22];
• при лечении СД типа 2 на долю стационарной помощи приходится 54 % общих прямых медицинских затрат (30-65 % в зависимости от страны) [22].

Применяемые в настоящее время схемы лечения СД не являются в полной мере профилактическими в отношении развития осложнений заболевания. Крупные инвестиции в разработку профилактических мер, включая пероральные противодиабетические препараты, может снизить бремя экономических затрат на СД типа 2 за счёт снижения риска развития наиболее дорогостоящих осложнений.

В исследовании CODE-2 затраты на терапию противодиабетическими средствами были незначительными 7 %). Так, на долю пероральных средств приходилось лишь 4 % от общей стоимости лечения (рис. 1) [22].

Рис. 1. Расходы на лечение сахарного диабета типа 2 [22]

Отношение к проблеме СД типа 2 отражает коренные изменения позиции системы здравоохранения Европы и мира. Большое количество людей, страдающих этим недугом, тяжёлое бремя болезни и смертность, связанные с диабетом и развитием его осложнений, уже предъявляют серьёзные требования к ресурсам здравоохранения [22]. С увеличением распространённости ожирения, заболеваемость СД типа 2 в последующие десятилетия будет только увеличиваться, усиливая давление на национальные системы здравоохранения. Необходимы новые подходы для более эффективного снижения бремени болезни и смертности при СД типа 2, что приведёт к уменьшению затрат, связанных с лечением его осложнений в эпоху грядущей эпидемии.

В связи с этим, СД типа 2 объявлен приоритетным направлением здравоохранения в России. Так, Правительство Российской Федерации, постановлением от 7 октября 1996 г. №1171 утвердило федеральную целевую программу «Сахарный диабет». Эта поддержка сохраняется до настоящего времени.

2. Потребность в противодиабетических препаратах

В настоящее время при неадекватном контроле гликемии применяется стратегия «пошагового» лечения СД типа 2, включающая постепенное увеличение дозировки и комбинаций противодиабетических препаратов, и мероприятия по модификации образа жизни (МОЖ).

Как правило, больные последовательно проходят следующие ступени лечения:

• диетотерапия и физические упражнения; 
• монотерапия пероральным противодиабетическим препаратом;
• терапия двумя пероральными противодиабетическими лекарственными средствами;
• введение инсулина per se или в комбинации с одним или несколькими пероральными противодиабетическими препаратами.

Однако, в исследовании UKPDS было показано, что ни одна из традиционно используемых схем лечения не способна обеспечить контроль уровня гликемии в течении длительного времени [42]. Не смотря на результаты исследования UKPDS, продемонстрировавших важность интенсивного контроля гликемии, было установлено, что через 1 год от начала монотерапии каждым из исследованных препаратов контроль уровня гликемии начинает ухудшаться [42]. Снижение контроля над уровнем гликемии было одинаковым между группами исследованных препаратов [42]. У участников исследования повышение уровня глюкозы, связанное с неудовлетворительным контролем гликемии, повышало риск развития осложнений диабета [43]. Лишь у некоторых больных на фоне приёма традиционно используемых препаратов удаётся достичь целевого уровня контроля гликемии. Дальнейший анализ данных исследования UKPDS определил удельный вес больных, достигших целевого уровня этого показателя (HbA1c < 7,0 %) [41]:

• при монотерапии каждым из исследованных препаратов доля больных, достигших целевого уровня HbA1c, увеличилась в 2-3 раза по сравнению с общепринятым лечением в сочетании с диетотерапией;
• однако, контроль уровня гликемии прогрессивно ухудшался, и через 3 года только 50 % больных достигли целевого уровня HbA1c, а через 9 лет этот показатель упал до 25 %;
• поэтому большинству пациентов для достижения адекватного гликемического контроля и, соответственно, снижения риска развития диабетических осложнений требуется проведение комбинированной терапии.
  

В дальнейшем результаты исследования UKPDS были скорректированы данными европейских и американских исследований [27, 30], показавших, что абсолютное меньшинство больных достигают целевого уровня HbA1c.

Неспособность общепринятой терапии обеспечить контроль уровня гликемии в течение длительного времени для большинства пациентов означает переход к комбинированной терапии, а затем и переход на введение инсулина [41]. Эта неспособность является отражением того факта, что традиционная терапия не направлена на коррекцию инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток, лежащих в основе патогенеза СД типа 2.

Диетотерапия и физические упражнения способны повысить чувствительность к инсулину, однако, в связи с низкой приверженностью больных, только на короткое время [34].

Действие ни одного из традиционно используемых противодиабетических препаратов изначально не направлено на коррекцию инсулинорезистентности или дисфункции β-клеток.

Метформину свойственен частичный инсулинсенситизирующий эффект, однако он вторичен по отношению к его основному действию на уменьшение выработки глюкозы в печени [21].

Модификация образа жизни. После постановки диагноза СД типа 2 первым шагом лечения является МОЖ, включая назначения диеты и программы физических упражнений. Для всех больных, страдающих СД типа 2, МОЖ должна быть неотъемлемой частью лечения, её проведение следует продолжать параллельно приёму пероральных противодиабетических препаратов и инсулина, в случае необходимости.

Основной целью МОЖ является снижение массы тела. В нескольких исследованиях снижение массы тела сопровождалось повышением чувствительности к инсулину [11, 14]. Так, в 4-месячном исследовании инсулинорезистентных мужчин и женщин без СД, интенсивная МОЖ уменьшила массу жировой ткани на 4,1 кг по сравнению с контрольной группой [32]. Чувствительность к инсулину в группе интенсивной МОЖ возросла на 23 % (n=25, p=0,006), тогда как в контрольной группе этот показатель составил 9 % (n=23, p=0,23) [32].

Не смотря на то, что диета и физические упражнения должны быть неотъемлемой частью лечения всех больных СД типа 2, использование их per se часто является непрактичной или неадекватной мерой. Поддержание изменений пищевых пристрастий и поведения, а также режима физической активности чрезвычайно затруднительно для большинства пациентов [34]. В результате МОЖ per se не способна обеспечить контроль гликемии в течение длительного времени [11] и со временем практически всем больным требуется назначение пероральных противодиабетических препаратов [42]. В исследовании UKPDS лишь 25 % больных, находившихся исключительно на диетотерапии, достигли целевой уровень HbA1c (< 7 %) в течение 3-х лет от момента постановки диагноза, а в течение 10 лет их доля уменьшилась до 9 % [41]. Не смотря на сказанное выше, МОЖ является фундаментальным компонентом лечения СД типа 2, проведение которого следует продолжать параллельно с назначением пероральных противодиабетических препаратов (в случае необходимости последних).

Пероральная противодиабетическая терапия — традиционно проводится с назначением метформина или препаратов сульфонилмочевины — показана тем больным СД типа 2, у которых с помощью диеты и физических упражнений не удаётся поддерживать адекватный контроль уровня гликемии.

На основании результатов исследования UKPDS [42] в качестве препарата первой линии терапии у пациентов с избыточной массой тела и ожирением с неадекватным контролем гликемии на фоне использования диеты и физических упражнений стали чаще использовать метформин. В частности, UKPDS показало что:

• метформин значительно снижает риск развития макрососудистых осложнений у больных СД типа 2, имеющих избыточную массу тела; и, напротив, на фоне приёма препаратов сульфонилмочевины или введения инсулина достоверного снижения риска не происходило;
• поскольку действие метформина преимущественно направлено на снижение выработки глюкозы печенью, препарат также обладает частичным инсулин-сенситизирующим эффектом. Он обладает достоверной инсулин-сенситизирующей активностью, которая по выраженности уступает таковой тиазолидиндионов, известных также как глитазоны (например, росиглитазон), основное действие которых направлено на улучшение чувствительности тканей к инсулину [17, 21, 44];
• более того, метформин в отличие от препаратов сульфонилмочевины не вызывает увеличение массы тела и может приводить к некоторому его снижению [12, 25];
• приём метформина связан с минимальным риском развития гипогликемии [12, 25].

Препараты группы сульфонилмочевины эффективны в отношении кратковременного снижения уровня глюкозы крови, их добавляют к лечению в случае неэффективности диетотерапии [8]. В исследовании UKPDS препараты сульфонилмочевины (хлорпропамид и глибенкламид) оказались более эффективными в уменьшении значений HbA1c, чем традиционные методы, в том числе и диетотерапия [43]. Медиана значений HbA1c в течение 10-летнего периода наблюдения составила 6,7 % для хлорпропамида, 7,2 % для глибенкламида и 7,9 % для общепринятой терапии. Лечение препаратами сульфонилмочевины или инсулином снижало риск развития микрососудистых осложнений на 25 % по сравнению с диетотерапией. Однако, первоначально достигнутое на фоне приёма сульфонилмочевины снижение уровня HbA1c не удалось удержать в течение длительного времени. Уровень HbA1c начал повышаться спустя 1 год от момента назначения препаратов сульфонилмочевины.

При анализе подгруппы исследования UKPDS было показано, что [42]:

• на фоне приёма метформина риск развития диабет-ассоциированных осложнений снижался на 32 %, а на фоне приема сульфонилмочевины или введения инсулина на 12 %;
• именно метформин, а не сульфонилмочевина или инсулин, значительно снижал риск развития макрососудистых осложнений.

В связи с вышеизложенным, назначение метформина в качестве препарата первой линии терапии более предпочтительно по сравнению с сульфонилмочевиной, особенно для больных с избыточной массой тела, поскольку препараты группы сульфонилмочевины:

• не вызывают значительного снижения количества макрососудистых осложнений, которое наблюдается у пациентов с избыточной массой тела на фоне приёма метформина [42];
• вызывают достоверное увеличение массы тела в отличие от метформина [18]; 
• в отличие от метформина [25] часто провоцируют развитие гипогликемии; 
• не влияют на выраженность инсулинорезистентности, тогда как для метформина характерно частичное инсулин-сенситизирующее действие [42].

В настоящее время препараты сульфонилмочевины используются как средства второй линии терапии, т.е. как комбинированное лечение больных с неадекватным контролем уровня гликемии на фоне приёма максимально переносимых доз метформина.

Инсулинотерапия СД типа 2. У большинства пациентов СД типа 2 даже на фоне комбинированной терапии противодиабетическими препаратами не удаётся поддерживать адекватный контроль гликемии. Для достижения контроля над этим состоянием у таких больных может применяться введение инсулина per se или в комбинации с одним или несколькими пероральными противодиабетическими препаратами. Однако, в исследовании UKPDS было показано, что на фоне введения инсулина (как впрочем и метформина, и сульфонилмочевины) не удаётся поддерживать улучшение гликемического контроля в течение длительного времени [42]. Более того, инсулин способен спровоцировать значительное увеличение массы тела [18], и его введение ассоциируется со значительным риском развития эпизодов гипогликемии [10, 28, 35]. Инсулин, подобно сульфонилмочевине, не обладает влиянием на развитие макрососудистых осложнений [42]. Кроме того, терапия инсулином — является высокозатратным лечением. Например, в исследовании CODE-2 приблизительно 20 % больных получали инсулин (per se или в комбинации с пероральными противодиабетическими препаратами), причём на долю инсулина приходилось 11 % от общей стоимости лечения по сравнению с 13 % для всех пероральных противодиабетических препаратов, использовавшихся в комбинации [22]. Подобно описанным результатам исследования CODE-2, в шведском исследовании на долю лечения инсулином приходилось 17,3 % всех диабет-связанных медицинских затрат, по сравнению с 24,7 %, которые приходились на долю комбинаций противодиабетических препаратов [36].

В исследовании CODE-2 изучалось влияние инсулина на качество жизни (КЖ). У больных СД типа 2 инсулин значительно снижает КЖ по данным опросника EuroQoL-5D (EQ-5D). На фоне инсулинотерапии значение HRQoL составило 0,62, тогда как у больных, находящихся на диете и программе физических упражнений — 0,72 (р=0,001) [26]. И, напротив, у больных на фоне приёма пероральных противодиабетических препаратов изменения показателя HRQoL не произошло по сравнению с группой пациентов, получавших только диету и физические упражнения [26]. Автор пришёл к заключению, что: «…значение для лиц, определяющих политику в области здравоохранения, заключается в том, что отказ от введения инсулина, уменьшение числа или профилактика развития осложнений является ключевым фактором улучшения HRQoL пациентов» [26].

3. Клиническое значение росиглитазона

Традиционно используемые противодиабетические препараты не позволяют достичь длительного улучшения контроля гликемии, что повышает риск развития осложнений диабета. Более того, основное действие ни одного из традиционно применяемых противодиабетических лекарств не направлено на инсулинорезистентность, лежащую в основе развития СД типа 2, особенно у больных с избыточной массой тела. Поэтому до сих пор существует потребность в разработке препаратов, действие которых было бы, прежде всего, направлено на повышение чувствительности к инсулину и поддержание длительного и адекватного контроля уровня гликемии у больных с избыточной массой тела.

В связи с этим, большинству пациентов требуется проведения комбинированной терапии. Для больных с неадекватным контролем гликемии на фоне приёма максимально переносимых доз метформина существует две основные возможности лечения:

1. добавить к метформину сульфонилмочевину;

2. добавить к метформину инсулин-сенситизирующий препарат из группы глитазонов — росиглитазон — особенно у больных с избыточной массой тела.

Росиглитазон (Авандия™, ГлаксоСмитКляйн Трейдинг) является представителем сравнительно нового класса противодиабетических препаратов, называемых глитазонами или тиазолидиндионами. Действие росиглитазона в основном направлено на повышение чувствительности тканей к инсулину, а также на улучшение функции β-клеток поджелудочной железы, т.е. на два основных звена патогенеза СД типа 2. Снижение инсулинорезистентности, улучшение функции β-клеток и контроль уровня гликемии на фоне приёма росиглитазона особенно выражены у пациентов с избыточной массой тела [23].

Инсулинорезистентность, являющаяся фактором, лежащим в основе возникновения и прогрессирования СД типа 2, тесно связана с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний:

• является независимым предиктором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [5];
• является основным звеном в выделении группы сердечно-сосудистых факторов риска (метаболический синдром) [6];
• возможно, росиглитазон способен положительно влиять на многие компоненты метаболического синдрома [16].

Действуя на основные звенья патогенеза СД типа 2, инсулинорезистентность и дисфункцию β-клеток поджелудочной железы, терапия росиглитазоном в сочетании с метформином или сульфонилмочевиной способна замедлять темпы прогрессирования заболевания и обеспечить в течение 5,5 лет сохраняющееся улучшение контроля уровня гликемии: (результаты исследования RECORD, рис. 2) [20].

Рис. 2. Изменение уровня HbA1c через 5,5 лет [20]

В исследовании RECORD [19] было показано, что частота госпитализаций и летальных исходов по сердечно-сосудистым причинам статистически значимо не различалась между группой росиглитазона в сочетании с метформином и сульфонилмочевиной и контрольной (метформин плюс сульфонилмочевина) (рис. 3).

Рис. 3. Летальный исход или госпитализация по сердечно-сосудистым причинам [20]

У пациентов, получавших росиглитазон, были также получены результаты по вторичным конечным точкам:

• меньшая летальность по любой причине (6,1 % против 7 % в контроле; соотношение риска 0,86 при 95 % ДИ 0,68-1,08); 
• меньшая летальность по сердечно-сосудистым причинам (2,7 % против 3,2 %; соотношение риска 0,84 при 95 % ДИ 0,59-1,18). Среди
  этих случаев было больше летальных исходов в связи с сердечной недостаточностью (10 случаев против 2), но меньше — в связи с инфарктом миокарда (7 случаев против 10) и в связи с инсультом (0 случаев против 5);
• меньше сумма всех значимых сердечно-сосудистых событий, включающих кардиоваскулярную смерть, инфаркт миокарда и инсульт (т.н. «MACE») (6,9 % против 7,4 %; соотношение риска 0,93 при 95 % ДИ 0,74-1,15);
• больше случаев инфаркта миокарда (2,9 % против 2,5 %; соотношение риска 1,14 при 95 % ДИ 0,80-1,63);
• меньше инсультов (2,1 % против 2,8 %; соотношение риска 0,72 при 95 % ДИ 0,49-1,06).

Однако, ни одно из различий по этим вторичным критериям оценки (летальность по любой причине, летальность по сердечно-сосудистым причинам, MACE, частота инфаркта миокарда и частота инсульта) не достигло статистической значимости.

Росиглитазон достоверно увеличивал индекс массы тела (ИМТ) по сравнению с метформином и сульфонилмочевиной; повышал уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [20].

Не было статистически достоверной разницы в диабет-связанных офтальмологических событий (ретинопатии, катаракты, слепоты) и поражений стоп, которые приводят к необходимости ампутации, однако у росиглитазона была менее выражена альбуминурия [20].

Как и ожидалось, в исследовании RECORD частота сердечной недостаточности была выше в группе росиглитазона (2,7 % против 1,3 %; соотношение риска 2,1 при 95 %-ном ДИ 1,35-3,27). Эта разница была статистически значима [20].

Другие нежелательные явления в группе пациентов, получавших росиглитазон, соответствовали Инструкции по медицинскому применению препарата и включали переломы, которые чаще регистрировались в группе росиглитазона и, в основном, представляли собой переломы костей плеча, предплечья, кисти, берцовых костей, костей стопы, причём преимущественно у женщин [19].

Исследование RECORD не выявило повышенной частоты развития злокачественных новообразований. Среди больных, принимавших росиглитазон, было меньше случаев рака поджелудочной железы, хотя число таких случаев было вообще мало [20]. Проведение комбинированной терапии росиглитазоном и метформином или сульфонилмочевиной ассоциируется с хорошим профилем безопасности и переносимости (табл. 2).

Таблица 2. Исходы лечения СД типа 2 и осложнений в течение 5,5 лет терапии в исследовании RECORD [20] 

Безопасность и хорошая переносимость росиглитазона означает, что препарат может применяться у большинства пациентов, которым он показан. Противопоказания к назначению росиглитазона детализированы. К ним относятся:

• сердечная недостаточность или указания на её наличие в анамнезе (I-IV функциональные классы по NYHA);
• печёночная недостаточность;
• совместное применение с инсулинотерапией.

4. Фармакоэкономический анализ росиглитазона

Росиглитазон: экономические предпосылки применения в РФ. Использование моделирования во многих европейских странах показало, что росиглитазон затратно-эффективен при комбинации с метформином. Затратная эффективность базируется на достижении эффективного контроля над уровнем гликемии, что откладывает во времени необходимость перевода больного на инсулинотерапию, а также уменьшает число микро- и макрососудистых осложнений (на макрососудистые осложнения также влияют другие сердечно-сосудистые факторы риска — уровень АД, липидов крови, следует также учитывать влияние лечения на эти факторы).

При использовании фармакоэкономической модели в европейских странах (Германия, Португалия, Испания и Великобритания) при присоединении росиглитазона к метформину у больных с избыточной массой тела или ожирением прогнозируется значительное улучшение контроля над уровнем гликемии в течение жизни и увеличение времени до необходимости начала инсулинотерапии [3, 15, 37, 38].

Однако пока в России не было проведено исследований фармакоэкономических преимуществ росиглитазона, что и послужило предпосылкой для проведения данного клинико-экономического исследования.

Целью исследования являлась оценка клиникоэкономической целесообразности применения росиглитазона (Авандия™) у больных СД типа 2 в условиях Российской Федерации.

Задачи исследования:

• определение целевой аудитории для принятия решения о выборе препарата для лечения СД типа 2;
• определение популяции пациентов, наиболее востребованных для лечения росиглитазоном;
• выбор сравниваемых альтернативных стратегий лечения;
• разработка методологии фармакоэкономического исследования;
• выбор препаратов сравнения по классу, МНН, торговому названию;
• определение стоимостной характеристики препаратов сравнения;
• определение затрат на лечение и стоимостные характеристики затрат;
• сравнение среднесрочной эффективности альтернативных стратегий со стоимостью проводимой терапии.

Целевая аудитория для интерпретации результатов исследования при принятии решений:

• на уровне государства — рациональное использование ресурсов при обеспечении здоровья населения страны;
• на региональном уровне — больницы, практикующие врачи.

Популяция анализируемых пациентов. Больные СД типа 2, имеющие избыточную массу тела и ожирение, когда монотерапии метформином или препаратами сульфонилмочевины недостаточно или когда на фоне их максимальных доз применяется инсулин гларгин.

Сравниваемые альтернативные стратегии:

1. росиглитазон в сравнении с метформином на фоне приема препаратов сульфонилмочевины;

2. росиглитазон в сравнении с препаратами сульфонилмочевины на фоне приёма метформина;

3. росиглитазон в сравнении с инсулином гларгин на фоне применения максимальных доз метформина и препаратов сульфонилмочевины.

Методология исследования. При проведении фармакоэкономического анализа были использованы отраслевые стандарты «Клинико-экономического исследования» применяемые в Российской Федерации (Общее положение ОСТ 91500.14.0001–2002) [58, 62].

Так как исследование RECORD показало эффективность и безопасность комбинированной терапии росиглитазоном и метформином или сульфонилмочевиной, вопрос, который остался нерешённым, — это соотношение «затрат и эффективности» (CER) двух стратегий лечения.

Для этого были определены стоимости сахарного диабета типа 2 без осложнений, его осложнений и других заболеваний (Cost of Illness — CoI). Формула для расчета CoI равна сумме прямых затрат (DC) на лабораторную и инструментальную диагностику, лекарственные препараты, лечение заболевания, сопутствующих патологий и осложнений СД типа 2. Были использованы сплошные данные, доступные из исследования RECORD (среднесрочная стратегия — 5,5 лет терапии). Этот анализ имеет то преимущество, что данные берутся из одного и того же источника, обеспечивая уверенность в их последовательности. Отрицательным моментом этого метода является то, что популяция пациентов в исследовании может отличаться от той, которая получает лечение в реальной клинической практике.

Так как у сравниваемых стратегий разные показатели эффективности (исходов лечения) и затрат был проведён инкрементальный анализ показателя эффективности затрат (incremental cost-effectiveness ratio — CER) [58]. Анализ инкрементального показателя эффективности затрат (ICER) рассчитывали по формуле:

При проведении вероятностного анализа чувствительности коэффициента ICER применяли такой показатель, как «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности — cost-effectiveness threshold). Его мы рассчитывали, как размер трёхкратного валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения в 2008 г. [40, 74], который составлял 293 527 руб. [55], соответственно «порог готовности общества платить» равнялся 880 581 руб.

Выбор препаратов сравнения. На основании данных мониторинга фармацевтического рынка ЦМИ «Фармэксперт» (за 3 квартала 2009 г., см. Приложение 1) [71] были отобраны торговые препараты, содержащие следующие МНН: росиглитазон, метформин, глибенкламид, гликлазид, глимепирид, инсулин гларгин. Из полученных данных по средней оптовой стоимости 1 мг (1 МЕ) торговых препаратов сравнения (табл. 3) мы вывели среднюю стоимость МНН (табл. 4) [61, 71]. По метформину это цена составила 14 руб. в сутки, по препаратам сульфонилмочевины 20 рублей.

Таблица 3. Средняя оптовая стоимость препаратов сравнения [71] 

Таблица 4. Средняя стоимость препаратов по МНН

Примечание. * — средняя стоимость максимальных суточных доз препаратов сульфонилмочевины в мес. по исследованию RECORD; ** — согласно исследования [35]; *** — в году 365,26 суток ÷ 12 мес. = 30,4 дней/мес.

I. Сравнение среднесрочной стратегии (5,5 лет) эффективности затрат проводимой терапии

Источник данных по исходам лечения длительностью 5,5 лет был взят из исследования RECORD [20] (табл. 2). Для расчета стоимости диагностики, госпитализации, лечения, реабилитации больных с этими заболеваниями и осложнениями (CoI) мы воспользовались государственными Стандартами оказания медицинской помощи больным, а также Прейскурантом клиник ММА им. И.М. Сеченова от 1.06.2009 г. [75] и другими источниками [48, 49, 51, 52, 54, 56, 59-61, 63-73, 76-82]. Там, где Стандартов не было, а в отечественной литературе были опубликованы фармакоэкономические исследования, то из них была получена стоимость лечения (табл. 5).

Таблица 5. Затраты на лечение СД типа 2 и осложнений, выявленные в ходе исследования RECORD

После расчета затрат на препараты, диагностику и лечение осложнений (CoI) были получены следующие данные (табл. 6).

Таблица 6. Затраты на лечение СД типа 2 и основных осложнений, выявленных в ходе исследования RECORD: сплошной анализ данных [20]

В результате сплошного расчёта сравниваемых стратегий были выявлены разные затраты (табл. 6), а так как средние значения HbA1c в исследовании RECORD через 5,5 лет (рис. 2) были ниже у больных, получавших росиглитазон (7,52 % — росиглитазон+метформин, 7,56 % — росиглитазон+сульфонилмочевина по сравнению с 7,81 % метформин+сульфонилмочевина), был проведён анализ показателей затрат и эффективности (CER) (табл. 7).

Таблица 7. Анализ показателя «эффективности/затрат» сравниваемых стратегий

Анализ CER показал, сколько надо затратить на 1 больного в течение 5,5 лет исследования RECORD, для достижения наименьшего уровня HbA1c (табл. 7), разница между стоимостью схемы сульфонилмочевина + метформин и росиглитазон + метформин оказалась значительной, поэтому был проведён инкрементальный анализ показателя эффективности затрат (ICER) (табл. 8).

Таблица 8. Анализ инкрементального (добавочного) показателя эффективности затрат 

Таким образом, ICER равный 99 518 руб. в год для росиглитазона в сочетании с метформином не превышает «порога готовности общества платить», который составлял в 2008 г. 880 581 руб. [40, 55, 74].

II. –Анализ минимизации затрат (СМА) на росиглитазон и инсулин гларгин при диабете типа 2 у больных с недостаточным контролем гликемии на фоне применения максимальных доз метформина и сульфонилмочевины

В настоящее время в терапии СД типа 2 активно применяется инсулин гларгин. Он является первым аналогом инсулина длительного действия, однократное введение которого обеспечивает базальный контроль гликемии в течение 24-х часов [29, 31]. Плавный беспиковый профиль действия инсулина гларгин позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемий и вариабельность концентраций глюкозы в течение суток по сравнению с НПХ-инсулином. Кроме того, 24-х часовая длительность действия инсулина гларгин позволяет вводить его 1 раз в сутки, что, несомненно, является преимуществом по сравнению с другими базальными регуляторами.

Однако отечественных фармакоэкономических данных по сопоставлению инсулина гларгина и росиглитазона нет, вместе с тем, подобные результаты исключительно важны.

В 24-недельном исследовании Rosenstock и соавт. [35], в котором сравнивалась эффективность и безопасность росиглитазона и инсулина гларгина при диабете типа 2. Исследование было рандомизированным, многоцентровым, открытым. 217 больным с HbA1c 7,5-11 %, получавшим не менее чем 50 %-ные от максимальных доз сульфонилмочевины и метформина, добавляли инсулин гларгин (средняя доза 38,5 МЕ/сут) или росиглитазон (7,1 мг/сут). Инсулин гларгин титровался до достижения концентрации тощаковой глюкозы 5,5-6,7 ммоль/л, а доза росиглитазона повышалась до 8 мг в любое время, но не ранее чем через 6 недель, если уровень тощаковой глюкозы превышал 5,5 ммоль/л. Частота подтвержденной гипогликемии (ниже 3,9 ммоль/л) была выше в группе инсулина гларгина, чем в группе росиглитазона: 57 54 %) случаев против 47 42 %) (р=0,0528). Частота подтвержденных случаев гипогликемии ниже 2 ммоль/л была сходной в обеих группах (1 в группе инсулина и 3 в группе росиглитазона, р=0,3514), однако частота подтвержденных случаев гипогликемии ниже: 2,8 ммоль/л с соответствующей симптоматикой была выше в группе инсулина (26 случаев против 14, р=0,0165). У большего количества больных в группе инсулина отмечалась ночная гипогликемия ниже 3,9 ммоль/л (29 против 12, р=0,02) и ниже 2,8 ммоль/л (10 против 3; р<0,05). Скорректированная по индексу массы тела средняя частота подтвержденной гипогликемии на пациентов-лет составляла 7,7 случая в группе инсулина гларгина и 3,4 случая в группе росиглитазона (р=0,0073). Частота госпитализаций не оценивалась.

По данным исследования Rosenstock и соавт. [35] нами был проведён анализ минимизации затрат (СМА) применения инсулина гларгин и росиглитазона у больных с недостаточным контролем гликемии на фоне применения максимальных доз метформина и сульфонилмочевины (табл. 9).

Таблица 9. Фармакоэкономические результаты СМА-анализа инсулина гларгина и росиглитазона в расчёте на 100 человек

Примечание. * — по данным исследования Rosenstock и соавт. [35]

Таким образом, проведённый клинико-экономический анализ минимизации затрат у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне применения максимальных доз метформина и сульфонилмочевины показал, что росиглитазон имеет наименьшие затраты по сравнению с инсулином гларгин (3 459 руб. и 4 180 руб., соответственно). Более длительное ведение больных СД типа 2 на росиглитазоне позволит отказаться от перевода больных на инсулин гларгин и сэкономить 721 рубль на 1 пациента в месяц 17 %) (табл. 9).

5. Заключение

Сахарный диабет типа 2 является тяжёлым бременем с постоянно растущим уровнем распространённости. Его осложнения приводят к инвалидности и преждевременной смертности, а также связаны с низким качеством жизни. Лечение осложнений является основной статьёй расходов, связанных с терапией сахарного диабета типа 2. На долю пероральных противодиабетических препаратов, применяемых с целью профилактики развития осложнений, приходится лишь малая часть всех расходов. Существует необходимость в разработке лечебной стратегии, которая смогла бы обеспечить длительный контроль уровня гликемии и, следовательно, отсрочить момент развития осложнений СД, которые являются основным бременем для пациентов и системы здравоохранения РФ в целом.

Резистентность к инсулину является ранним и основным дефектом в развитии СД типа 2. Развитие и прогрессирование СД типа 2 происходит в течение многих лет и, как правило, включает сочетание усугубления инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Инсулинорезистентность является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и лежит в основе выделения кластера факторов сердечно-сосудистого риска, известного как метаболический синдром. Наличие абдоминальной формы ожирения является показателем вероятного наличия инсулинорезистентности. Снижение инсулинорезистентности представляется логичной мишенью терапии у пациентов с избыточной массой тела и СД типа 2.

У всех больных СД типа 2 достижение целевого уровня HbA1c на фоне лечения должно стать неотъемлемой частью тактики ведения. При снижении уровня HbA1c на фоне приёма пероральных противодиабетических препаратов достоверно снижается риск развития микрососудистых осложнений. Не смотря на доказанную эффективность адекватного контроля гликемии, многим больным не удаётся достичь целевого уровня HbA1c, рекомендованного национальным руководством.

Традиционная тактика лечения СД типа 2, включающая назначение метформина, препаратов сульфонилмочевины и инсулина, не позволяет достичь длительного улучшения контроля уровня гликемии. Метформин обладает частичным инсулин-сенситизирующим действием и в настоящее время является препаратом первой линии, применяемым для монотерапии больных СД типа 2, имеющих избыточную массу тела. Препараты сульфонилмочевины увеличивают выброс инсулина и, как правило, являются препаратами второй линии терапии. Инсулину отводится последнее место в лечении больных, у которых на фоне применения комбинированной пероральной противодиабетической терапии не удаётся достичь адекватного контроля уровня гликемии.

Действие росиглитазона (Авандии™) направлено на инсулинорезистентность — основную причину развития СД типа 2. Также росиглитазон положительно влияет на функцию β-клеток. Действуя на инсулинорезистентность, росиглитазон способен замедлить или предотвратить прогрессирование СД типа 2. Росиглитазон, добавленный к метформину или сульфонилмочевине, обеспечивает эффективное и длительное улучшение контроля над уровнем гликемии:

• наиболее выраженное улучшение наблюдается у больных с избыточной массой тела и ожирением;
• росиглитазон, добавленный к метформину, не менее эффективен, чем комбинация сульфонилмочевины с метформином;
• достигнутое улучшение в контроле над уровнем гликемии при использовании росиглитазона в комбинации с метформином или сульфонилмочевине сохраняется в течение не менее 5 лет.

Росиглитазон, добавленный к метформину или сульфонилмочевине, увеличивает долю пациентов, достигших целевого уровня HbA1c. Поддержание уровня HbA1c на целевом уровне чрезвычайно важно для лечения СД типа 2 и снижения риска развития осложнений диабета.

75 % пациентов с СД типа 2 умирают от сердечно-сосудистых заболеваний. Инсулинорезистентность является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Действуя на инсулинорезистентность, росиглитазон положительно влияет на широкий спектр сердечно-сосудистых факторов риска.

Профиль безопасности росиглитазона тщательно изучался в клинических и пост-маркетинговых исследованиях, в течение более 9 лет. Пациенты, которым назначение росиглитазона, хорошо описаны. Росиглитазон в комбинации с метформином или сульфонилмочевиной, как правило, хорошо переносится.

В результате проведённого расчёта сравниваемых стратегий по исследованию RECORD: росиглитазон + метформин, росиглитазон + сульфонилмочевина или метформин + сульфонилмочевина были получены разные затраты, а среднее значение HbA1c через 5,5 лет было ниже у лиц, получавших росиглитазон, поэтому был проведён анализ показателей затрат и эффективности (CER). Анализ CER показал, сколько надо затратить на 1 больного в течение 5,5 лет исследования RECORD для достижения наименьшего уровня HbA1c. Учитывалась разница в эффективности и стоимости схемы сульфонилмочевина + метформин и росиглитазон + метформин. Затем был проведён инкрементальный анализ показателя эффективности затрат (ICER), который показал, что ICER на 1 больного равен 99 518 руб. в год для росиглитазона (Авандии™). Это является чувствительным порогом фармакоэкономической целесообразности и не превышает «порога готовности общества платить», который составлял в 2008 г. 880 581 руб.

Таким образом, среднесрочная стратегия комбинации росиглитазона, добавленного к метформину, является экономически оправданным методом лечения по сравнению с комбинацией метформина с сульфонилмочевиной в России.

Проведённый клинико-экономический анализ минимизации затрат у пациентов с недостаточным контролем гликемии на фоне применения максимальных доз метформина и сульфонилмочевины показал, что росиглитазон имеет наименьшие затраты по сравнению с инсулином гларгин (3 459 руб. и 4 180 руб., соответственно). Экономия составляет 721 рубль на одного пациента в месяц.

Следовательно, росиглитазон является экономически оправданным противодиабетическим средством для России.

Приложение 1. Расчет средневзвешенной стоимости суточной дозы метформина и сульфанилмочевины [71]

Литература

1. Bagust A, Hopkinson P, Maier W, et al. An economic model of the long-term health care burden of type 2 diabetes. Diabetologia 2001; 44:2140–2155.
2. Bagust A, Shearer A, Schoeffski O, et al. Impact of changes in therapy switching threshold on clinical and costeffectiveness outcomes of treatments for obese patients with type 2 diabetes in Germany. Diabetologia 2004; 47 (Suppl 1):A356.
3. Beale S, Bagust A, Shearer A, et al. Cost effectiveness of rosiglitazone in combination with metformin for the treatment of type 2 diabetes mellitus in the UK . Manuscript in preparation
4. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM. Diabetes 1997; 46:3–10.
5. Bonora E, Formentini G, Calcaterra F, et al. HOMA-estimated insulin resistance is an independent predictor of cardiovascular disease in type 2 diabetic subjects: prospective data from the Verona Diabetes Complications Study. Diabetes Care 2002; 25:1135–1141.
6. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study. Diabetes 1998; 47:1643–1649.
7. Business Briefing. European Endocrine review 2006. A report by W.J.M. Wientiens. P.14.
8. Campbell IW. Antidiabetic drugs present and future: will improving insulin resistance benefit cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus? Drugs 2000; 60:1017–1028.
9. Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, et al. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994; 17:961–969.
10. Cryer PE, Davis SN & Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2003; 26:1902–1912.
11. DeFronzo RA, Sherwin RS & Kraemer N. Effect of physical training on insulin action in obesity. Diabetes 1987; 36:1379–1385.
12. Dunn CJ & Peters DH. Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulindependent diabetes mellitus. Drugs 1995; 49:721–749.
13. Evans JM, MacDonald TM, Leese GP, et al. Impact of type 1 and type 2 diabetes on patterns and costs of drug prescribing: a population-based study. Diabetes Care 2000; 23:770–774.
14. Franssila-Kallunki A, Rissanen A, Ekstrand A, et al. Effects of weight loss on substrate oxidation, energy expenditure, and insulin sensitivity in obese individuals. Am J Clin Nutr 1992; 55:356–361.
15. Goertz A, Shearer A, Bagust A, et al. Lifetime cost-effectiveness of rosiglitazone-metformin combination in obese patients with Type 2 diabetes in Germany. Diabetologia 2004; 47 (Suppl 1):A356.
16. Haffner S, Greenberg AS, Weston WM, et al. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Circulation 2002; 106:679–684.
17. Hallsten K, Virtanen KA, Lonnqvist F, et al. Rosiglitazone but not metformin enhances insulin- and exercisestimulated skeletal muscle glucose uptake in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51:3479–3485.
18. Hauner H. The impact of pharmacotherapy on weight management in type 2 diabetes. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23 (Suppl 7):S12–S17.
19. Home P.D., Pocock S.J., Beck-Nielsen H., Curtis P.S., Gomis R., Hanefeld M., Jones N.P., Komajda M., McMurray J.J.V., for the RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agentcombination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. The Lancet 2009; 357: 28-38. Published online June 5, 2009 DOI:10.1016/S0140-6736(09)60953-3
20. http://recordstudyresults.org/
21. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, et al. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1998; 338:867–872.
22. Jönsson B. Revealing the cost of Type II diabetes in Europe. Diabetologia 2002; 45:S5–S12.
23. Kahn S, Freed MI, Porter LE, et al. Proinsulin/insulin ratio reduced and b-cell function improved in type 2 diabetes with rosiglitazone. Diabetes Res Clin Pract 2000; 50 (Suppl 1):S62–S63.
24. Karter AJ, Mayer-Davis EJ, Selby JV, et al. Insulin sensitivity and abdominal obesity in African-American, Hispanic, and non-Hispanic white men and women. The Insulin Resistance and Atherosclerosis Study. Diabetes 1996; 45:1547–1555.
25. Klepser TB & Kelly MW. Metformin hydrochloride: an antihyperglycemic agent. Am J Health Syst Pharm 1997; 54:893–903.
26. Koopmanschap M. Coping with Type II diabetes: the patient's perspective. Diabetologia 2002; 45:S18–S22.
27. Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, et al. Glycemic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care 2004; 27:17–20.
28. Larme A.C., Pugh J.A. Attitudes of primary care providers toward diabetes: barriers to guideline implementation // Diabetes Care. 1998; 21:1391-1396
29. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro // Diabetes. 2000; 49: 2142-2148
30. Liebl A, Mata M & Eschwege E. Evaluation of risk factors for development of complications in Type II diabetes in Europe. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.
31. Luzio S.D., Beck P., Owens D.R. Comparison of the subcutaneous absorption of insulin glargine (Lantus) and NPH insulin in patients with type 2 diabetes // Horm Metab Res. 2003; 35:434–438
32. McAuley KA, Williams SM, Mann JI, et al. Intensive lifestyle changes are necessary to improve insulin sensitivity: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2002; 25:445–452.
33. National Health Service. National Service Framework for Diabetes. 2004. Available at: http://www.publications.doh.gov.uk/nsf/diabetes/ (accessed 10-11-2004).
34. National Institutes of Health. Clinical guidelines for the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults. 1998.
35. Rosenstock J, Sugimoto D, Strange P, Stewart JA, Soltes-Rak E, Dailey G. Triple therapy in type 2 diabetes: insulin glargine or rosiglitazone added to combination therapy of sulfonylurea plus metformin in insulin-naive patients. Diabetes Care. 2006 Mar;29(3):554-9.
36. Schmitt-Koopmann I, Schwenkglenks M, Spinas GA, et al. Direct medical costs of type 2 diabetes and its complications in S witzerland. Eur J Public Health 2004; 14:3–9.
37. Shearer A & Taylor M. Adaption of the DiDACT model for Portugal. Manuscript in preparation.
38. Shearer AT, Bagust A, Ampudia-Blasco FJ, et al. Lifetime health consequences and cost effectiveness of rosiglitazone in combination with metformin for the treatment of type 2 diabetes mellitus in S pain. Manuscript in preparation.
39. Songer TJ, Ettaro L, & Economics of Diabetes Project Panel. Studies on the Cost of Diabetes. 1998.
40. Suhrcke M., McKee M., Rocco L. Европейская Обсерватория по системам и политике здравоохранения Инвестиции в здоровье: ключевое условие успешного экономического развития Восточной Европы и Центральной Азии. Всемирная организация здравоохранения от имени Европейской обсерватории по системам и политике здравоохранения. 2008. — 274 с.
41. Turner RC, Cull CA, Frighi V, et al. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKP DS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKP DS) Group. JAMA 1999; 281:2005–2012.
42. UK Prospective Diabetes Study (UKP DS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKP DS 34). Lancet 1998; 352:854–865.
43. UK Prospective Diabetes Study (UKP DS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKP DS 33). Lancet 1998; 352:837–853
44. Virtanen KA, Hällsten K, Parkkola R, et al. Differential effects of rosiglitazone and metformin on adipose tissue distribution and glucose uptake in type 2 diabetic subjects. Diabetes 2003; 52:283–290.
45. Williams R, van Gaal L & Lucioni C. Assessing the impact of complications on the costs of Type II diabetes. Diabetologia 2002; 45:S13–S17.
46. World Health Organization. Diabetes mellitus. Fact Sheet No 138. 2002. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html (accessed 9-11-2004)
47. World Health Organization. Diabetes Programme: Facts & figures. 2004. Available at: http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/index4.html (accessed 15-10-2004).
48. Барбакадзе Л.А. Клинико-экономические факторы эффективности терапии больных остеоартрозом в условиях больницы восстановительного лечения // Автореф. дисс. на соискание ученой степени к.м.н., Ярославль — 2009
49. Белоусов Д.Ю., Белоусов Ю.Б., Константинова М.М. Адъювантная терапия рака молочной железы: оценка экономической эффективности применения летрозола (Фемара) в ранней адъювантной терапии в Российской Федерации
50. Белоусов Ю.Б. и соавт. Фармакоэкономический анализ применения левосимендана у больных с тяжёлой декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью // Качественная клиническая практика 2006;1:2-9
51. Белоусов Ю.Б., Быков А.В., Григорьев В.Ю., Белоусов Д.Ю. Фармакоэкономический анализ использования клопидогреля (Плавикса) у пациентов с нестабильной стенокардией. // Качественная Клиническая Практика 2003;2:48-64
52. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Белоусов Д.Ю., Быков А.В., Бекетов А.С. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России (ПИФАГОР II) // Качественная клиническая практика 2004;1:17-27
53. Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Гарбузова М.А. Эффективная и гибкая фармакотерапия ожирения сегодня — залог успешной профилактики сахарного диабета типа 2 в будущем // Сахарный диабет. — 2007. — № 4. — С. 23
54. Варданян А.В., Мумладзе Р.Б., Белоусов Д.Ю., Ройтман Е.В. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений: фармакоэкономический анализ // Ангиол. и сосуд. хир.-2006.-Т. XII, №4.- С. 85-93.
55. Российский статистический ежегодник. 2009: Стат.сб./Росстат. — М., 2009. — 795 с., Госкомстат РФ, 2009 г. www.gks.ru
56. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Москва, 2007, II дополненное издание
57. Дронова Е. П., Подворчан М. А., Начинкин В. В., Ребиков А. Г., Лопатин Ю. М. Клинико-экономические аспекты эффективности лечения статинами больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию // Сердце Том 5 № 6, стр. 312-316
58. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи) / М.А. Авксентьева, В.Б. Герасимов, М.В. Сура / Под ред. П.А. Воробьева.–М.:Ньюдиамед, 2004.–404 с.
59. Колбин А.С., Горячкина К.А., Проскурин М.А. Оксалиплатин в химиотерапии рака толстой кишки: клинико-экономический анализ // Качественная клиническая практика, №5, 2009 г. Специальный выпуск, стр. 1-20
60. Куликов А.Ю., Крысанов И.С. Фармакоэкономическая оценка использования эритропоэтинов у онкологических больных с анемией. // Фармакоэкономика. 2009; N2: c.36-43
61. НордФармИнфо, http://www.sf.ru/index.html от 22 сентября 2009 г.
62. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств / Ю.Б. Белоусов [и др.]. — М.: Общество клинических исследователей, 2000.– 579 с.
63. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Клиническая эффективность и безопасность ступенчатой монотерапии азитромицином у пациентов с внебольничной пневмонией в условиях стационара // «Фарматека», № 16, 2006 год
64. Соколова Н.А., Татаринова М.Ю., Чуканова Е.И. Фармакоэкономические аспекты длительного лечения дисциркуляторной энцефалопатии Кавинтоном и другими препаратами цереброваскулярного действия // Русский медицинский журнал
65. Средняя стоимость механических кресел-колясок из базы данных http://medprom.ru/
66. Стандарт медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 2 августа 2006 г № 582
67. Стандарт медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 6 сентября 2005 г. № 548
68. Стандарт медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22 ноября 2004 г. № 230
69. Стандарт медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 5 сентября 2006 г. № 643
70. Стандарт медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22 ноября 2004 г. № 236
71. База данных маркетинговой компании «Фармэксперт» (за 3 квартала 2009 г.)
72. Шестакова М.В., Халимов Ю.Ш., Новиков В.И., Белоусов Д.Ю., Колбин А.С. Клинико-экономический анализ инсулина гларгин при сахарном диабете типа 2 // Клиническая фармакология и терапия, 2009 г.
73. Шляхто Е.В., Семернин Е.Н., Федотов П.А., Карпов О.И. Клинико-экономическая экспертиза моно- и динитратов при стенокардии. // Качественная клиническая практика №2 2003
74. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю. Сборник материалов Всероссийской конференции «Государственное регулирование в сфере обращения лекарственных средств и медицинских изделий — ФармМедОбращение-2008», г. Москва, 2008.
75. Прейскурант клиник ММА им. И.М. Сеченова от 1.06.2009 г. http://www.mma.ru/
76. http://www.vashkurort.ru/pedia/74/75/
77. Стандарт медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 5 сентября 2006 г. № 643
78. Стандарт медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22 ноября 2004 г. № 230
79. Стандарт медицинской помощи больным острым инфарктом миокарда. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 22 ноября 2004 г. № 236
80. http://www.m-y.ru/tree/?lang=rus&id=10
81. Стандарт медицинской помощи больным мерцательной аритмией. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 05.10.2006 г. №698
82. Прейскурант Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца от 23.09.2009 г. http://www.helmholtzeyeinstitute.ru/index.php?id=54