Фармакоэкономическая эффективность атипичных антипсихотиков у больных шизофренией

Введение
   Шизофрения – одно из наиболее распространенных психических расстройств, характеризующееся сочетанием продуктивной (галлюцинаторно-бредовой, кататоно-гебефренной, аффективной и др.) и негативной (апатия, абулия, алогия, эмоциональная и социальная отгороженность и др.) симптоматики, поведенческих и когнитивных нарушений (памяти, внимания, мышления и др.) и приводящее к неблагоприятным социальным и экономическим последствиям [41].
   Эпидемиология и социально-экономическое бремя шизофрении. Известно, что существуют узкое и широкое определения шизофрении. Первое включает в основном симптомы первого ранга в момент начала болезни. Заболеваемость (частота возникновения новых случаев в популяции, англ. incidence) шизофренией в узком смысле практически одинакова во всех странах мира. В то же время при более широком понимании болезни, неоднозначно определенном в рамках различных школ и в разных странах, заболеваемость может значительно варьировать: от 0,3 до 22 случаев на 1000 населения [43]. Заболеваемость шизофренией в РФ в возрастной группе 15–19 лет составляет 0,12 случая в год на 1000 населения. Максимальные значения заболеваемости зарегистрированы в возрастной группе 20–39 лет – 0,22 случая на 1000 населения в год. В более старших возрастных группах этот показатель уменьшается – до 0,11 случая на 1000 населения в возрасте 40–59 лет и минимален в возрастной группе старше 60 лет – 0,01 на 1000 населения [42].
   Распространенность (англ. prevalence – относительная частота признака, болезни, состояния, экспозиции в популяции) шизофрении, по различным данным, может значительно варьировать, что может быть связано с различиями периода и методологии наблюдения за больными. Распространенность шизофрении в течение жизни колеблется в диапазоне от 0,5 до 1,6% т.е. из 100 человек 1 за свою жизнь переносит шизофренический эпизод [43]. По данным немецких авторов, распространенность психотических симптомов в Европе в 2000–2004 гг. составляет 26 случаев на 1000 населения за год и 45 – на 1000 населения за всю жизнь. Психотические синдромы в данном исследовании включали шизофрению, шизоаффективные и бредовые расстройства, а также психотическую симптоматику в рамках депрессивных и биполярных расстройств. По другим данным, распространенность шизофрении и шизофреноформных расстройств в Европе составляет 7 на 1000 населения, в Голландии – 4 случая за всю жизнь и 2 на 1000 населения в год, в Великобритании – 4 на 1000 населения [43].
   В то же время эпидемиологические обзоры показывают, что распространенность галлюцинаций и бредовых расстройств в общей популяции составляет 10–15% [43]. Несмотря на то что эти признаки еще не имеют клинической релевантности или могут быть связаны со злоупотреблениями психоактивными веществами, они с большой долей вероятности позволяют предсказать клиническое развитие психотических расстройств в дальнейшем [43].
   Распространенность шизофрении в РФ составляет 0,08 на 1000 населения в группе до 14 лет; 0,5 на 1000 населения в возрасте 15–19 лет и 4,28 на 1000 населения в возрасте 20–39 лет. Пик распространенности шизофрении приходится на наиболее трудоспособную возрастную группу 40–59 лет – 5,42 больных на 1000 населения. В более старшей возрастной группе (от 60 лет) распространенность снижается до 2,62 на 1000 населения. Данное снижение регистрируемой распространенности шизофрении в старшей возрастной группе может быть связано с прекращением врачебного наблюдения за значительной частью больных шизофренией [42] и самоубийствами [43].
   Шизофрения влечет серьезные финансовые издержки для больных, их родственников и экономики в целом. Это заболевание является наиболее дорогостоящим расстройством, регистрируемым в психиатрических службах. Стоимость болезни (COI) сравнима с потерями вследствие онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, которые входят в число приоритетных направлений финансирования в здравоохранении. Затраты на лечение шизофрении складываются из прямых расходов на лекарственные средства, госпитализацию и уход за больными а также непрямых затрат вследствие снижения производительности труда, инвалидизации, потери трудоспособности и преждевременной смерти пациентов, вынужденного прекращения трудовой деятельности их родственниками, а также социальных проблем, в первую очередь связанных с повышением преступности [41, 43].
   Показано, что прямые затраты на лечение шизофрении в Великобритании составляют 1,6%, в Нидерландах и Франции – 2%, в США – 2,5%, в Германии – 1,3% общего бюджета, выделенного на здравоохранение [43]. Затраты на лечение шизофрении в РФ могут достигать 40% бюджета, выделенного на лечение психических заболеваний при 15% доле таких больных в общем контингенте, охваченном психиатрической помощью [41]. Не менее 90% прямых затрат при этом приходится на наиболее ресурсоемкую больничную службу за счет высокого уровня регоспитализации и длительности больничного лечения. При этом каждая десятая госпитализация связана с социальными причинами в связи с неразвитостью внебольничных служб реабилитации и поддержки, 30% госпитализаций клинически не обоснованы (как и в общей медицине) и могут быть заменены альтернативными формами внебольничной помощи. Часто госпитализируемые пациенты (около 10% от получающих лечение) обходятся психиатрическим службам в 10 раз дороже; на них приходится треть бюджета всех больных шизофренией на участке психоневрологического диспансера. При этом на лекарственное обеспечение при использовании типичных нейролептиков в качестве препаратов первого выбора приходится до 25% медицинских затрат, а доля больных, получающих современные атипичные антипсихотики, не превышает 10%. Проводимая нерациональная лекарственная терапия удорожает лечение без прироста ее безопасности и эффективности [41].
   Непрямые затраты, связанные с шизофренией, могут превышать прямые расходы в 9 раз, что характерно практически для всех психических расстройств, за исключением геронтологических заболеваний [41]. Шизофрения относится к первой десятке ведущих причин инвалидности в мире. Так, в отчете ВОЗ о состоянии здоровья населения в мире шизофрения входит в восьмерку заболеваний с самым высоким показателем инвалидизации за год жизни в возрастной группе от 15 до 44 лет [43]. Более 60% больных шизофренией трудоспособного возраста являются инвалидами [41], в РФ эта цифра может достигать 265 тыс. человек. Безработица больных превышает таковую в общем населении на порядок. Социальная, трудовая и бытовая несостоятельность больных является следствием проявления не только самого заболевания, но и нежелательных эффектов терапии, снижения комплаентности к лечению и стигматизации болезни.
   Сопутствующие соматические заболевания (сердечно-сосудистые, сахарный диабет типа 2 и т.д.), а также суицидальные тенденции (риск суицида составляет 9–13%) значительно сокращают продолжительность жизни больных шизофренией, которая в среднем на 10 лет меньше, чем в популяции [41].
   Таким образом, шизофрения относится к заболеваниям с преобладающей ролью непрямых затрат, связанных со снижением трудоспособности, инвалидизацией и преждевременной смертью пациентов трудоспособного возраста. Кроме того, шизофрения крайне неблагоприятно влияет как на показатели здравоохранения, вызывая рост смертности и инвалидизации пациентов, так и на социальные индикаторы, приводя к повышению частоты суицидальных явлений, проявлений насилия и агрессивности, вплоть до совершения преступных действий. Поэтому рациональная и фармакоэкономически эффективная лекарственная терапия шизофрении позволит не только снизить прямые затраты на лечение данного заболевания, но и улучшить значения индикаторных социальных показателей и показателей здравоохранения.
   Рациональная психофармакотерапия шизофрении. В настоящее время существуют эффективные фармакологические методы лечения шизофрении. Задача рационального использования ограниченного фармацевтического бюджета предполагает использование препаратов с доказанной не только клинической, но и экономической эффективностью.
   Основой терапии шизофрении являются антипсихотические препараты. Препараты I поколения, или традиционные антипсихотики, обладают антагонистическим действием в отношении дофаминовых D₂-рецепторов и являются наиболее эффективными препаратами при лечении психотических симптомов, однако их прием ассоциирован с выраженными неврологическими побочными эффектами, такими как экстрапирамидные расстройства и поздняя дискинезия [25].
   Препараты II поколения, или атипичные антипсихотики, обладают большей эффективностью и безопасностью [15]. В клинических исследованиях показано, что атипичные антипсихотики более эффективны в отношении негативных симптомов шизофрении, что связано с меньшей частотой экстрапирамидных [27] и других вторичных причин негативных симптомов (например, депрессии) [29]. Атипичные антипсихотики вызывают меньше неврологических побочных эффектов по сравнению с препаратами I поколения [2, 3, 10, 15, 20-23, 25, 30, 31], улучшая качество жизни пациентов.
   Одним из важнейших факторов, определяющих эффективность терапии и долгосрочный прогноз лечения у больных шизофренией, является приверженность пациентов к соблюдению режима и схемы лечения [17]. По различным данным, 20–60% больных шизофренией не придерживаются предписанной им схемы лечения нейролептиками [5, 20, 28, 35]. В то же время показано, что высокая комплаентность к лечению может позволить значительно снизить частоту рецидивов шизофрении [18]. Поэтому наиболее эффективным способом повышения комплаентности и снижения частоты рецидивов является назначение больным инъекционных лекарственных форм пролонгированного действия. Препараты пролонгированного действия назначают в форме инъекций с интервалом в 2–4 нед, что устраняет необходимость в ежедневном приеме. Имеются убедительные доказательства того, что нейролептики-депо улучшают соблюдение режима и схемы лечения и снижают частоту рецидивов и госпитализаций [3, 4, 9, 11–14, 32, 33, 36]. Рекомендации по лечению больных шизофренией, например “Стандарты оказания помощи больным шизофренией”, опубликованные Московским научно-исследовательским институтом психиатрии Росздрава (2006 г.) [41], Американской ассоциацией психиатров [1], Группой изучения исходов у больных шизофренией (PORT) [19] и Техасским проектом изучения алгоритмов назначения лекарственных средств (TMAP) [24], настоятельно рекомендуют практическим врачам рассматривать назначение препаратов депо-формы пациентам, не соблюдающим схему лечения препаратами для приема внутрь.
   Тем не менее применение атипичных антипсихотиков, в том числе и форм пролонгированного действия, ограничено их относительно высокой стоимостью по сравнению с традиционными препаратами. В ходе многочисленных зарубежных исследований фармакоэкономической эффективности атипичных антипсихотиков, основанных на результатах проспективных, рандомизированных и контролируемых клинических исследований, показано, что применение данного класса препаратов является экономически эффективным не только за счет снижения частоты рецидивов и повторных госпитализаций пациентов с шизофренией, но и вследствие улучшения социального функционирования таких больных [41].
   В связи с этим целью данного исследования стала сравнительная оценка экономической эффективности применения различных атипичных антипсихотиков, назначаемых больным шизофренией.
 

Методология.

Исследуемая популяция пациентов представляла собой больных хронической шизофренией, ранее перенесших рецидив, потребовавший госпитализации. Сравниваемыми препаратами были оланзапин для приема внутрь (Зипрекса®, фирма “Эли Лилли”), кветиапин для приема внутрь (Сероквель, фирма “АстраЗенека”), рисперидон для приема внутрь (Рисполепт®), зипрасидон (Зелдокс®, фирма “Пфайзер”) и рисперидон ПДИ (Рисполепт® Конста™, фирма “Янссен-Силаг“). На основании данных литературы, свидетельствующих о значительно более высокой клинической эффективности атипичных антипсихотиков по отношению к типичным препаратам, сравнение с галоперидолом в рамках данного клинико-экономического анализа проведено не было.
   Для клинико-экономического анализа препаратов сравнения была построена модель принятия решений. Структура модели для амбулаторных больных шизофренией показана на рис. 1. Использованные значения клинических параметров (показатели комплаентности, эффективности, переносимости, частота рецидивов и неблагоприятных событий, а также сопутствующая терапия) были получены из результатов опубликованных рандомизированных клинических исследований [23, 26]. Кроме того, были учтены результаты имеющихся фармакоэкономических и эпидемиологических исследований [6, 8, 37, 40], а также мнения клинических экспертов.
   Длительность цикла терапии в модели лечения хронической шизофрении составила 12 мес. В данной модели целевой аудиторией являлись российские плательщики системы здравоохранения. В экономическую оценку были включены все прямые медицинские затраты на лечение шизофрении.
   Данные были проанализированы, затем на основании усредненных розничных цен в аптеках Москвы по состоянию на 20.01.07 [34], прейскурантов на оказываемые медицинские услуги ряда учреждений здравоохранения Москвы [38, 39], рассчитывали среднюю стоимость затрат на терапию шизофрении.
   В данном клинико-экономическом анализе максимально объективно учтены все возможные прямые затраты на лечение, а дизайн исследования совмещал в себе как доказательные данные, так и модельные расчеты.

Таблица 1. Показатели соблюдения режима и схемы лечения

Клинико-экономический анализ
   Значения клинических параметров
   В табл. 1 перечислены основные показатели комплаентности в течение 12 мес лечения атипичными антипсихотиками [6, 23, 26].
   Данные о продолжительности рецидивов, требовавших госпитализации, получали из российских публикаций эпидемиологических исследований Э.Г.Рытик (1993 г.) и Т.В.Зозуля (1998 г.) [37, 40]. По этим двум исследованиям была рассчитана средняя продолжительность пребывания в стационаре. Данные о продолжительности рецидивов, не требовавших госпитализации, в доступной литературе не найдены, поэтому было использовано мнение клинических экспертов (табл. 2).
   При некомплаентности пациентов в связи с обострением шизофрении возможна госпитализация больного или лечение его в амбулаторных условиях. В табл. 3 показана вероятность необходимости в госпитализации или амбулаторном лечении.
   В табл. 4 представлена частота назначения сопутствующей терапии при применении рассматриваемых атипичных антипсихотиков.
   Стоимость медицинских услуг перед госпитализацией и самой госпитализации. При поступлении больного шизофренией в стационар осуществляется ряд обследований и консультаций, стоимость которых указана в табл. 5. По направлению участковых врачей-психиатров или при необходимости “долечивания” после выписки из стационара больной может быть направлен в дневной стационар, при этом объем лабораторных анализов, инструментальных методов исследований и консультаций специалистов является таким же, как и в больничном отделении. Данные о стоимости пребывания в круглосуточном и дневном стационаре указаны в табл. 6.
   Стоимость изучаемых лекарственных средств для терапии шизофрении и коррекции побочных эффектов. На основании усредненных розничных цен в аптеках Москвы по состоянию на 20.01.07 г. [34] была рассчитана средняя стоимость 1 мг препаратов (табл. 7).
   Для расчета средней суточной стоимости лечения рассматриваемыми антипсихотиками были использованы средние дозы препаратов, используемых в исследовании CATIE [23] и других [5–8]. Результаты расчета представлены в табл. 8.
   Принимая во внимание тот факт, что лечение атипичными антипсихотиками требует проведения сопутствующей терапии [23], была также рассчитана стоимость лечения дополнительными препаратами. Мы предположили, что сопутствующая терапия назначалась как комплаентным, так и некомплаентым больным на весь временной горизонт клинико-экономического анализа – 12 мес. При этом был сделан ряд допущений об используемых торговых наименованиях и для анализа были использованы минимальные дозы.
   На основании усредненных розничных цен в аптеках Москвы по состоянию на 20.01.07 [34] была рассчитана средняя стоимость 1 мг сопутствующих препаратов и стоимость терапии в сутки. Результаты анализа представлены в табл. 9.
   В случае непереносимости, недостаточной эффективности или вследствие других причин производят замену используемого атипичного антипсихотика на другой препарат, при этом терапию антипсихотиком предыдущей линии отменяют. Нами сделано допущение о том, что препаратом замены будет клозапин (Азалептин таблетки 100 мг, во флаконе 50 таблеток, Россия, фирма “Органика”) в среднесуточной дозе 0,2 г стоимостью 199 руб. за 1 упаковку, 0,04 руб. за 1 мг или 7,96 руб. за среднесуточную дозу [34].
   Схемы фармакоэкономического анализа сравниваемых препаратов. На рис. 2–6 представлены схемы экономического анализа атипичных антипсихотиков из расчета 12-месячного лечения для 100 больных. В табл. 10–14 показаны результаты исследования для каждого рассматриваемого препарата.   

Результаты
   В табл. 15 представлены обобщенные результаты разработанных моделей лечения шизофрении, по данным исследования CATIE [23] и др. [26, 44], рассчитанные для 100 пациентов и 12-месячного периода проведения терапии.
   Проведенный анализ показывает, что Рисполепт® Конста™ представляет собой наиболее фармакоэкономически эффективный вариант лечения больных шизофренией, ранее перенесших рецидивы, требовавшие госпитализации.   

Обсуждение
   В результате проведенного анализа данных литературы установлено, что в общей структуре затрат на лечение больных шизофренией главная роль принадлежит так называемым непрямым, или косвенным, затратам, связанным со снижением трудоспособности, инвалидизацией и преждевременной смертью пациентов трудоспособного возраста. Шизофрения крайне неблагоприятно влияет не только на показатели здравоохранения, но и на социальные индикаторы, приводя к повышению частоты суицидальных явлений, проявлений насилия и агрессивности, вплоть до совершения преступных действий. Поэтому обоснованный выбор клинически и экономически эффективной рациональной лекарственной терапии данного заболевания позволит не только снизить прямые затраты на лечение шизофрении, но и улучшить значения индикаторных социальных показателей и показателей здравоохранения.
   Известно, что применение антипсихотических препаратов II поколения, или атипичных антипсихотиков, позволяет не только повысить эффективность и безопасность лечения в краткосрочном периоде, но и приводит к повышению приверженности пациентов к терапии, что позволяет избежать повторных госпитализаций и сократить длительность пребывания в стационаре, а также снизить косвенные затраты, связанные с преждевременной инвалидизацией пациентов трудоспособного возраста, вынужденным прекращением трудовой деятельности их родственниками, а также рядом возможных социальных проблем. В то же время применение атипичных антипсихотиков в РФ ограничено их относительно высокой стоимостью в условиях жестко лимитированных государственных ресурсов, выделяемых на психиатрическую помощь. Поэтому обеспечение эффективного лечения больных шизофренией является не только медико-социальной, но и клинико-экономической задачей, требующей проведения сравнительных исследований экономической эффективности применения различных атипичных антипсихотиков с целью принятия клинически и экономически обоснованных решений о назначении терапии пациентам с шизофренией.
   При проведении клинико-экономического анализа новых атипичных антипсихотиков нами установлено, что наименьшее соотношение “стоимость/эффективность” (CER) на 1 больного в год характерно для препарата Рисполепт® Конста™. Это связано с особенностями его фармакокинетики и более длительной приверженностью пациентов к лечению, что приводит к снижению количества обследований, частоты госпитализаций и затрат на амбулаторное лечение.
   Можно утверждать, что применение Рисполепта® Консты™ в качестве препарата первой линии терапии является клинически и экономически оправданным, а его внедрение и использование в широкой клинической практике позволяет существенно сократить бюджетные расходы на лечение больных шизофренией.

1. American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry 1997 Apr; 154 Suppl. 4: 1-63
2. Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001;158:518–26.
3. Davis JM, Chen N, Glick ID. A metaanalysis of the efficacy of second-generation antipsychotics. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:553–64.
4. Davis JM, Matalon L, Watanabe MD, et al. Depot antipsychotic drugs: place in therapy. Drugs 1994 May; 47 (5): 741-73
5. Duncan JC, Rogers R. Medication compliance in patients with chronic schizophrenia: implications for the community man­agement of mentally disordered offenders. J Forensic Sci 1998 Nov; 46 (3): 1133-7
6. Edwards N, Locklear J, Rupnow M, Diamond R, et al. Cost-effectiveness evaluation of long-acting risperidone. Poster presentation for Financing Mental and Addictive Disorders; Venice, Italy, Scuola Grande di San Giovanni Evangelista, March 18-20, 2005.
7. Edwards N, Rupnow M, Locklear J, et al. Cost-effectiveness evaluation of long-acting risperidone. [Poster] Presented at ISPOR 9th Annual International Meeting. May 2004, Washington, D.C.
8. Edwards N, Rupnow M, Pashos C, et al. Cost-effectiveness evaluation of long-acting risperidone. Pharmacoeconomics 2005: 23 (3): 299-314
9. Ereshefsky L, Saklad SR, Jann MW, et al. Future of depot neuroleptic therapy: pharmacokinetic and pharmacodynamic approaches. J Clin Psychiatry 1984 May; 45 (5 Pt 2): 50-9
10. Geddes J, Freemantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321:1371–6.
11. Glazer WM, Kane JM. Depot neuroleptic therapy: an underutilized treatment option. J Clin Psychiatry 1992 Dec; 53 (12): 426-33
12. Hogarty GE, Anderson CM, Reiss DJ, et al. Family psychoeducation, social skills training, and maintenance chemotherapy in the aftercare treatment of schizophrenia: II. Two-year effects of a controlled study on relapse and adjustment. Environmen­tal-Personal Indicators in the Course of Schizophrenia (EPICS) Research Group. Arch Gen Psychiatry 1991 Apr; 48 (4): 340-7
13. Hogarty GE, Schooler NR, Ulrich R, et al. Fluphenazine and social therapy in the aftercare of schizophrenic patients: re­lapse analyses of a wo-year controlled study of fluphenazine decanoate and fluphenazine hydrochloride. Arch Gen Psychia­try 1979 Nov; 36 (12): 1283-94
14. Johnson DA, Pasterski G, Ludlow JM, et al. The discontinuance of maintenance neuroleptic therapy in chronic schizophrenic patients: drug and social consequences. Acta Psychiatr Scand 1983 May; 67 (5): 339-52
15. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988;45:789–96.
16. Kelly GR, Scott JE, Mamon J. Medication compliance and health education among outpatients with chronic mental disor­ders. Med Care 1990 Dec; 28 (12): 1181-97
17. Kendler KS, Gallagher TJ, Abelson JM, et al. Lifetime preva­lence, demographic risk factors, and diagnostic validity of nonaffective psychosis as assessed in a US community sample: the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1996 Nov; 53 (11): 1022-31
18. Kissling W. Compliance, quality assurance and standards for relapse prevention in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1997; 89 Suppl. 382: 16-24
19. Lehman AF, Steinwachs DM. Translating research into practice: the Schizophrenia Patient Outcomes Research Team (PORT) treatment recommendations. Schizophr Bull 1998; 24 (1): 1-10
20. Leucht S, Barnes TRE, Kissling W, Engel RR, Correll C, Kane JM. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 2003;160:1209–22.
21. Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W. Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo: a meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res 1999;35:51–68.
22. Leucht S, Wahlbeck K, Hamann J, Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2003;361:1581–9.
23. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P., Swartz M.S., Rosenheck R.A., Perkins D.O., Keefe R.S.E., Davis S.M., Davis C.E., Lebowitz B.D., Severe J., Hsiao J.K. Эффективность антипсихотических препаратов у больных хронической шизофренией. Расширенный реферат с комментариями С.Н. Мосолова // Терапия психических расстройств, №1, 2006 г. http://www.psychiatry-therapy.ru/archive/n1-2006/n1-2006_160.html
24. Miller AL, Chiles JA, Chiles JK, et al. The Texas Medication Algorithm Project (TMAP) schizophrenia algorithms. J Clin Psychiatry 1999 Oct; 60 (10): 649-57
25. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA. Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol Psychiatry 2005;10:79–104.
26. Olivares JM, Rodriguez A, Povey M, Diels J, Jacobs A on behalf of the e-STAR study group. 6-month follow-up from the electronic- Schizophrenia Adherence Treatment Registry (e-STAR) of patients in Spain who were initiated to Risperidone Long-Acting Injection (RLAI). // 9th ISPOR European Congress, Copenhagen, Denmark, 28–31 October 2006. e-STAR Spain cohort, Draft 1, 09 June 06
27. Rosenheck R, Perlick D, Bingham S, et al. Effectiveness and cost of olanzapine and haloperidol in the treatment of schizophrenia: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2693–702.
28. Scottish Schizophrenia Research Group. The Scottish First Episode Schizophrenia Study, II: treatment: pimozide versus flupenthixol. Br J Psychiatry 1987 Mar; 150: 334-8
29. Tollefson GD, Sanger TM. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidolcontrolled clinical trial with olanzapine. Am J Psychiatry 1997;154:466–74.
30. Tuunainen A, Wahlbeck K, Gilbody S. Newer atypical antipsychotic medication in comparison to clozapine: a systematic review of randomized trials. Schizophr Res 2002;56:1–10.
31. Wahlbeck K, Cheine M, Essali A, Adams C. Evidence of clozapine’s effectiveness in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 1999;156:990–9.
32. Weiden PJ, Dixon L, Frances A, et al. Neuroleptic noncompliance in schizophrenia. In: Tamming CA, Schulz SC, editors. Advances in neuropsychiatry and psychopharmacology: schiz­ophrenia research. Vol. 1. New York: Raven Press, 1991: 285-96
33. Weiden PJ, Olfson M. Cost of relapse in schizophrenia. Schizophr Bull 1995; 21 (3): 419-29
34. www.medlux.ru от 20.01.2007 г.
35. Young JL, Zonana HV, Shepler L. Medication noncompliance in schizophrenia: codification and update. Bull Am Acad Psy­chiatry Law 1986; 14 (2): 105-22
36. Yousef HA. A five-year follow-up study of chronic schizophrenics and other psychotics treated in the community: depot haloperidol decanoate versus other neuroleptics. Adv Ther 1989; 67: 186-95
37. Зозуля Т.В. Эпидемиологическое исследование психически больных пожилого и старческого возраста и вопросы организации медико-социальной помощи // Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н., Москва, 1998 г.
38. Прейскурант на оказание медицинских услуг клиники Научного центра психического здоровья РАМН, Москва, 2006 г.
39. Прейскурант на оказании медицинских услуг больницы им. Боткина, 2006 г.
40. Рытик Э.Г. Разработка клинико-статистических групп для оценки деятельности психиатрических стационаров // Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н., Москва, 1993 г.
41. Стандарты оказания помощи больным шизофренией. Московский НИИ психиатрии Росздрава. Под редакцией В.Н.Краснова, И.Я. Гуровича, С.Н.Мосолова, А.Б.Шмуклера, Москва, 2006 г.
42. Краснов С.Ю. Новые Санкт-Петербургские ведомости. 2004. №4. С.16-18
43. Rossler W., Salize H.J., van Os J., Riecher-Rossler A. Бремя шизофрении и психотических расстройств в странах Евросоюза (расширенный реферат) // Психиатрия и фармакотерапия. Том 11/N 2/2006
44. Fleishhacker WW, Eerdeckens M, Karcher K, et al. Treatment of schizophrenia with long-acting injectable risperidone: a 12-month open-label trial of the first long-acting second-genera­tion antipsychotic. J Clin Psychiatry 2003 Oct; 64 (10): 1250-7