Применение комбинации препаратов кобиметиниб и Зелбораф у пациентов с распространенной меланомой позволяет продлить время без прогрессирования заболевания до года

·         В исследовании III фазы coBRIMпри использовании комбинации препаратов кобиметиниб и Зелбораф достигнута медиана выживаемости без прогрессирования 12,3 месяца

·         Дополнительные данные  исследования Ibфазы BRIM7 показывают, что 61 % пациентов, ранее не получавших лечения ингибитором BRAF, были живы спустя два года

·         Ожидается, что в США FDAпримет решение о регистрации нового показания к применению для комбинаторной схемы до августа 2015 года. Заявка на регистрацию рассматривается также в Европейском агентстве по лекарственным средствам (EMA) 

Компания Рош (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) представила данные наблюдения в двух исследованиях по применению  ингибитора MEK кобиметиниба в комбинации с препаратом Зелбораф (вемурафениб). Обновленные данные  базового исследования III фазы coBRIM показали, что применение комбинации позволило пациентам с распространенной меланомой с мутацией BRAFV600, ранее не получавшим лечения, жить до одного года (медиана 12,3 месяца) без ухудшения течения заболевания или смерти (выживаемость без прогрессирования; ВБП) в сравнении с 7,2 месяца при монотерапии препаратом Зелбораф (относительный риск [HR]=0,58, 95 % доверительный интервал [CI] 0,46-0,72).¹ 

«Комбинация препаратов кобиметиниб и Зелбораф продлила время, в течение которого пациенты могут жить без прогрессирования заболевания, до одного года, – говорит Сандра Хорнинг, доктор медицины, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов компании Рош. – Это впечатляющие результаты, так как они подчеркивают важность использования комбинации лекарственных средств, нацеленных на сигнальные пути, обуславливающие злокачественный рост в примерно половине всех случаев меланомы».

Обновленные результаты coBRIM также продемонстрировали более высокие показатели ответа на терапию при использовании комбинации препаратов кобиметиниб и Зелбораф по сравнению с монотерапией препаратом Зелбораф. Для комбинации препаратов целевое значение частоты объективного ответа (ЧОО) в группе комбинаторной терапиисоставило 70 % (полный ответ [CR] 16 %, 54 % частичный ответ [PR]), в сравнении с 50 % (11 % CR, 40 % PR).¹ В процессе дальнейшего наблюдения показатель частоты полного ответа в группе комбинированного лечения увеличился с 10 % до 16 %, поскольку у части пациентов с частичным ответом после лечения, продолжавшегося более года, был достигнут полный ответ. Профиль безопасности комбинации препаратов кобиметиниб и Зелбораф согласуется с представленными ранее данными по безопасности. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе с комбинацией были диарея, сыпь, тошнота, лихорадка, повышенная чувствительность к солнечному свету, отклонения лабораторных показателей функции печени, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК, фермент, выделяемый мышцами), рвота.

Согласно данным наблюдения из исследования Ib фазы BRIM7, кобиметиниб в комбинации с препаратом  Зелбораф помогают пациентам, ранее не получавшим лечения ингибитором BRAF, жить в среднем более двух лет (медиана 28,5 месяцев). Кроме того, длительное наблюдение показало, что 61 % пациентов, ранее не получавших лечения ингибитором BRAF, были живы спустя два года.² Профиль безопасности согласуется с полученным при предыдущих анализах данных. Показатели частоты серозной ретинопатии, кардиомиопатии и кожной плоскоклеточной карциномы были аналогичны сообщавшимся ранее.

Результаты coBRIM и BRIM7 были представлены в ходе 51-й ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO), прошедшей в Чикаго 29 мая – 2 июня. Результаты CoBRIM были представлены  на сессии устных докладов доктором Джеймсом Ларкиным (JamesLarkin), членом Королевского терапевтического колледжа, сотрудником Королевского госпиталя Марсден, Лондон, Великобритания (реферат 9006, 30 мая, 15:15-15:27 CDT). Результаты BRIM7 были представлены в виде стендового доклада доктором Анной Павлик (AnnaPavlick), Медицинский центр Нью-Йоркского университета (реферат 9020, 1 июня, 13:15-16:45 CDT). 

Заявка на регистрацию нового показания к применению кобиметиниба при распространенной меланоме с мутацией BRAFV600 получила право на приоритетное рассмотрение Управлением  контроля качества лекарственных средств и продуктов питания  США (FDA). Принятие решения ожидается до августа 2015 года. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) предположительно примет решение относительно подачи на регистрацию кобиметиниба до конца 2015 года. 

Об исследовании coBRIM

CoBRIM является международным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием III фазы по оценке безопасности и эффективности применения терапевтической комбинации кобиметиниба 60 мг ежедневно и препарата Зелбораф 960 мг два раза в день, в сравнении с монорежимом Зелбораф 960 мг два раза в день. В исследовании принимали участие 495 больных неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомой с мутацией BRAFV600 (определялась с помощью теста cobas 4800 BRAFMutationTest), ранее не получавших лечения по поводу распространенного заболевания. Пациенты рандомизировались для ежедневного получения комбинации препарата Зелбораф в течение 28 дневного курса и кобиметиниба или плацебо в дни 1-21 курса лечения. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или отзыва согласия участником. Первичной конечной точкой в исследовании заявлена ВБП по оценке исследователя. Вторичные конечные точки включают в себя ВБП по оценке независимого наблюдательного комитета, частоту объективного ответа (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ), а также длительность ответа и другие показатели безопасности, качества жизни и фармакокинетические параметры.³

К наиболее часто встречавшимся нежелательным явлениям (более 20%) у пациентов, получавших комбинированное лечение препаратом Зельбораф и кобиметинибом, относились диарея, сыпь, тошнота, лихорадка, повышенная чувствительность к солнечному свету, отклонения лабораторных показателей функции печени, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК, фермент, выделяемый мышцами), рвота. В группе комбинации препаратов чаще наблюдалась серозная ретинопатия (скопление жидкости под сетчаткой) (26% и 3%, соответственно), при этом в большинстве случаев данное нежелательное явление относилось к 1 или 2 степени тяжести и было преходящим. Некоторые нежелательные явления, включая плоскоклеточную карциному кожи и кератоакантому, в группе с комбинацией встречались реже, чем в группе монотерапии Зелборафом. 

Об исследовании BRIM7

BRIM7 представляет собой исследование фазы Ib с участием 129 пациентов, цель которого заключается в оценке безопасности и переносимости кобиметиниба в комбинации с Зелборафом у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAFV600, которые ранее не получали лечения ингибитором BRAF, или у кого на фоне данной терапии наблюдалось прогрессирование заболевания. В качестве первичных конечных точек исследования BRIM7 были установлены безопасность, переносимость и определение оптимальной дозы. Вторичные критерии оценки результатов относились к эффективности. На этапе выбора дозы пациенты получали кобиметиниб в дозе 60, 80 или 100 мг один раз в день по схеме 14 дней приёма / 14 дней перерыв; 21 день приёма / 7 дней перерыв; или 28 дней непрерывного приёма, и Зелбораф в дозе 720 или 960 мг два раза в день без перерывов. После этапа подбора дозы для дальнейшего изучения были отобраны две дозировки: кобиметиниб 60 мг один раз в день, 21 день приёма / 7 дней перерыв и Зелбораф (720 мг или 960 мг два раза в день).⁴ Наиболее частые нежелательные явления относились к группе  лёгкой до умеренной степени тяжести, общая частота нежелательных явлений при продленном периоде наблюдения до медианы 21 месяц остается соответствующей; новые сигналы по безопасности не выявлены. 

О комбинации кобиметиниб и Зелбораф

Кобиметиниб был разработан для избирательного блокирования активности белка MEK,⁵ одного из звеньев цепи белков внутри клетки, которая представляет собой сигнальный путь, регулирующий  деление клетки и определяющий  срок ее существования.⁶ Кобиметиниб связывается с белком MEK, в то время как Зелбораф связывается с мутантной формой белка BRAF, ещё одним представителем этого сигнального пути, что позволяет прервать аномальное распространение сигнала, запускающего рост опухоли.^7,8 

О препарате кобиметиниб

Кобиметиниб (GDC-0973, XL518) был открыт и разрабатывается в сотрудничестве с компанией Exelixis. Кроме комбинации с препаратом Зелбораф для терапии меланомы в настоящее время применение кобиметиниба  также  изучается   в сочетании с несколькими другими препаратами. В этот список входят и препараты, воздействующие на иммунную систему при различных видах рака, включая немелкоклеточный рак лёгкого и колоректальный рак. 

О препарате Зелбораф

Зелбораф стал первым таргетным препаратом, предназначенным для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAFV600, наличие которой определяется с помощью прошедшего валидацию теста, например, cobas 4800 BRAFMutationTest. Зелбораф не может применяться у больных меланомой с «диким» типом BRAF.⁹ В настоящее время препарат зарегистрирован в более чем 90 странах. Опыт применения препарата составляет более чем 11 тысяч пациентов во всём мире. Зелбораф был разработан компанией Рош и Plexxikon (в настоящее время входит в группу компаний DaiichiSankyo) в рамках лицензии от 2006 года и соглашения о сотрудничестве. 

О меланоме

По сравнению с другими видами рака кожи, меланома встречается реже, но она более агрессивна и   чаще сопряжена со смертельным исходом.^10,11 Мутация в гене BRAFV600 встречается примерно в половине случаев меланомы.¹² Если меланома обнаружена на ранней стадии, как правило, заболевание можно излечить,^13,14 но для большинства пациентов на поздних стадиях заболевания прогноз неблагоприятен.¹¹ В настоящее время в мире диагноз меланомы ежегодно выявляется у более чем       232 000 человек,¹⁵ при этом более 55 000 пациентов из этой группы ежегодно умирает.¹⁵ В последние годы отмечается значительный прогресс в области лечения метастатической меланомы, и у людей с этим заболеванием появилось больше возможностей терапии. Тем не менее, заболевание пока остаётся серьезной проблемой для здравоохранения, так как заболеваемость неуклонно растет на протяжении последних 30 лет.¹⁶ 

Рош в борьбе с раком кожи

Рош занимается изучением новых методов лечения рака кожи в течение почти 20 лет. В течение последних пяти лет мы предоставили пациентам с данным потенциально обезображивающим или даже смертельно опасным видом рака кожи два новых лекарственных средства. Два наших зарегистрированных препарата, которые являются первыми в своем классе, Эриведж и Зелбораф, значительно улучшили результаты лечения при распространенных стадиях наиболее часто встречающихся и наиболее серьезных видов рака кожи. Зелбораф стал первым таргетным таблетированным  препаратом, зарегистрированным для терапии пациентов с положительным результатом сопутствующего диагностического теста. Эриведж – это первый ингибитор сигнального пути хэджхог и первый из лекарственных препаратов, одобренных для лечения распространенных форм наиболее часто встречающегося рака кожи – базально-клеточной карциномы. Рош продолжает изучать препараты Зелбораф, Эриведж и кобиметиниб при различных видах рака, с акцентом на применение комбинированной терапии, включая комбинации с исследуемыми препаратами, такими как иммунотерапия. 

О компании Рош

Компания Рош  входит в число ведущих компаний мира в области фармацевтики и является лидером в области диагностики invitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний.  Стратегия, направленная на развитие персонализированной медицины, позволяет компании Рош производить инновационные препараты и современные средства диагностики, которые спасают жизнь пациентам, значительно продлевают и улучшают качество их жизни. Являясь одним из ведущих производителей биотехнологических лекарственных препаратов, направленных на лечение онкологических, офтальмологических и аутоиммунных заболеваний, тяжелых вирусных инфекций, нарушений центральной нервной системы  и пионером в области самоконтроля сахарного диабета, компания уделяет особое внимание вопросам сочетания эффективности своих препаратов и средств диагностики с удобством и безопасностью их использования для пациентов.

Компания была основана в 1896 году в Базеле, Швейцария и на протяжении уже более 100 лет вносит значительный вклад в мировое здравоохранение. Двадцать четыре препарата Рош, в том числе жизненно важные антибиотики, противомалярийные и химиотерапевтические препараты, включены в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ.  В 2014 году штат сотрудников группы компаний Рош составил  88 500 человек, инвестиции в исследования и разработки  8,9  миллиардов швейцарских франков, а объем продаж  составил  47,5  миллиарда швейцарских франков.  Компании Рош полностью принадлежит компания Genentech, США и контрольный пакет акций компании ChugaiPharmaceutical, Япония.  Дополнительную информацию о компании Рош в России можно получить на сайте www.roche.ru 

Все товарные знаки, использованные или упомянутые в данном пресс-релизе, защищены законом.

Дополнительная информация

Рош в онкологии www.roche.com/media/media_backgrounder/media_oncology.htm 

Ссылки 

1. Larkin J et al., Update of progression-free survival and correlative biomarker analysis from coBRIM: cobimetinib plus

   vemurafenib in advanced BRAF-mutated melanoma. Abstract presented at ASCO, Chicago, IL, USA, 29 May – 2 June 2015;

  abstract #9006

2. Pavlick et al., Extended follow-up results of phase 1B study (BRIM7) of vemurafenib with cobimetinib in BRAF-mutant

   melanoma. Abstract presented at ASCO, Chicago, IL, USA, 29 May – 2 June 2015; abstract #9020.

3. Larkin J, et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867-76.

4. Ribas A, et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAFV600-mutated melanoma: a phase

   1b study. Lancet Oncol. 2014; 15:954-65.

5. Johnston S. XL518, a potent, selective, orally bioavailable MEK1 inhibitor, downregulates the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in

   vivo, resulting in tumor growth inhibition and regression in preclinical models. Poster presented at: AACR-NCI-EORTC

  Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 22, 2007; San Francisco, CA. Abstract C209.

6. Khavari TA, et al. Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasis and neoplasia. Cell Cycle. 2007;6:2928-31.

7. Safaee Ardekani G, et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic review and

   meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47054.

8. Haferkamp S, et al. Vemurafenib induces senescence features in melanoma cells. J Invest Dermatol. 2013;133:1601-9.

9. Zelboraf Summary of Product Characteristics, August 2014. Available at: http://www.ema.europa.eu  Last accessed April 2015.

10. Algazi AP, et al. Treatment of cutaneous melanoma: current approaches and future prospects. Cancer Manag Res. 2010;2:197-

     211.

11. Finn L, et al. Therapy for metastatic melanoma: the past, present, and future. BMC Med. 2012;10:23.

12. Ascierto PA, et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012;10:85.

13. Leong SP. Future perspectives on malignant melanoma. Surg Clin North Am. 2003;83:453-6.

14. Creagan ET. Malignant melanoma: an emerging and preventable medical catastrophe. Mayo Clin Proc. 1997;72:570-4.

15. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012

     v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for

     Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx  Last accessed April 2015.

16. Bataille V. Risk factors for melanoma development. Expert Rev Dermatol. 2009;4:533-9.  

Пресс-релиз