Кому нужна инструкция по применения (ЧАСТЬ 2-3)

См. Часть 1

http://www.healtheconomics.ru/index.php?option=com_content&view=article&id=1679:2009-10-20-15-58-49&catid=1:latest-news&Itemid=107

ЧАСТЬ 2 

Инструкция может быть яркой и красочной, даже с картинками; она может быть короткой, а может быть длино́й до метра, а то и больше; ее могут печатать на серой газетной бумаге или качественной белой, шелест которой приятно ласкает слух и имеет приятный запах свежей типографской краски… Нет, речь идет не о денежной купюре, хотя, конечно, похоже. И даже не о новой книге или свежем журнале ―— речь всего-навсего об инструкции по медицинскому применению препарата. Хотя на счет последнего, пожалуй, можно поспорить —― есть все же книга-инструкция, напечатанная на шелестящей бумаге и приятно хрустящая в руках. К тому же если ее разобрать, то длина окажется не на один километр. И название этой книги-инструкции ―— «КОМПЕНДИУМ».

…Итак, в первой части своего материала (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 41 (712) от 19.10.2009 г.;) мы рассказали о том, как возникла потребность в этой самой инструкции, и закончили свое повествование тем, что далеко не всегда препараты назначают и применяют по тем показаниям, в тех дозировках или тем способом, которые оговорены в инструкции по применению. По данному поводу вспоминается анекдотичная история, которую нам, еще студентам, рассказала преподаватель аптечной технологии¹. История была о старушке, которая приобрела в аптеке по рецепту ректальные свечи, но на следующий день вернулась с насущным вопросом: «Я так и не разобралась, когда ж мне свечечку-то поджигать, до того как поставила или после?».

Так вот, применение препаратов не по показаниям, вне установленной дозировки или пути введения в прошлый раз мы договорились называть off-label. А также пообещали разобраться, несут ли врач и фармацевт ответственность за то, что рекомендуют применение препарата не так, как это предписано инструкцией; должен ли врач предупредить пациента о том, что назначил препарат off-label, и может ли фармацевтическая компания рекламировать свой препарат по неутвержденным показаниям? Итак…

Когда назначение лекарств off-label оправдано?

С юридической и этической точки зрения, применение препаратов вне утвержденных показаний представляет собой шаткое равновесие между попыткой регуляторных органов защитить пациентов от опасных или неэффективных препаратов (с одной стороны) и прерогативой врача применять свои профессиональные знания и опыт для лечения (с другой).

Так, в США, с юридической точки зрения, существует несколько несомненных фактов, касающихся назначения препаратов вне одобренных показаний. Во-первых, назначение off-label не нарушает норм, установленных Управление­м по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA). Само управление признае­т это посредством сделанного Центром по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research) заявления: «Ни FDA, ни федеральное правительство не регулируют практическую медицину. Любой одобренный продукт может применяться лицензированным специалистом² также и вне тех показаний, которые указаны в его маркировке» (Center for Drug Evaluation and Research FDA, 2003; ).

Так, Верховный суд США в одном из своих решений³ постановил, что применение лекарственных средств off-label достаточно распространено, и неминуемое следствие миссии FDA ― осуществлять регулирование вопросов в этой области без непосредственного вмешательства в медицинскую практику (Supreme Court of the United States, No. 98–1768, решение по делу Buckman Co., Petitioner v. Plaintiffs’ Legal Committee, On Writ Of Certiorari to the United States Court Of Appeals for the Tgird Circuit, February 21, 2001).

Кроме того, назначение препарата вне одобренных инструкцией показаний не является незаконным и не делает использование препарата off-label в медицинской практике составом преступления или злоупотреблением служебным положением (решение по делу Femrite v. Abbott Northwestern Hospital, 568 N.W.2d 535, 542 (Minn. Ct. App. 1997). Напротив, апелляционный суд Теннесси (Tennessee appellate court)⁴ пришел к заключению, что поскольку открытия в медицине происходят быстрее, чем FDA удается решить проблему применения некоторых препаратов off-label, то такое использование лекарств вполне оправдано и является терапией «state-of-the-art»⁵: «В некоторых обстоятельствах применение специфического препарата или медицинского устройства вне одобренных показаний может даже определить то, каким должна быть стандартная терапия пациентов».

Однако это вовсе не означает, что врач должен спокойно применять препараты вне одобренных показаний так же, как по официально одобренным. Во-первых, врач испытывает недостаток информации относительно применения, дозирования и пути введения препарата со статусом off-label, что в случае одобренных лекарственных средств указывается в инструкции по применению продукта, одобренного FDA⁴. Во-вторых, безопасность и эффективность препарата при его назначении по неутвержденным показаниям не были установлены адекватными и хорошо контролируемыми клиническими испытаниями. Очевидно, что единичные случаи из практики никак не могут заменить собой результатов масштабных клинических исследований, и тот факт, что какой-то препарат оказался вполне безопасным и эффективным в случае применения у одного пациента вовсе не означае­т, что этот же препарат будет в той же степени эффективным и безопасным для любого другого больного.

Даже когда применение вне одобренных показаний было предметом клинического исследования, тот факт, что данный препарат не был одобрен FDA, может означать, что фармацевтическая компания не подавала заявку на его одобрение по данному показанию, или что не было никакого независимого обзора результатов исследования эффективности и безопасности его применения, или что управлением эти результаты были отклонены.

Другими словами, назначение препаратов off-label несет в себе определенной степени риск для врача, не говоря уже о пациенте.

Так, например, в деле Ричардсон против Миллера⁴ суд посчитал, что введение пациенту препарата вне утвержденных показаний свидетельствовало об отклонении врачом от стандартов терапии. В данном случае врач применял тербуталина сульфат⁶, одобренный FDA в качестве бронхолитика, у беременной для купирования преждевременных родов, начавшихся на 35-й неделе. Пациентка предъявила иск врачу после того, как перенесла сердечный приступ вследствие введения тербуталина. Апелляционный суд отменил решение суда первой инстанции, которое основывалось на том, что препарат применялся в качестве токолитика, при этом не будучи одобренным FDA⁷.

Учитывая риск ответственности за назначение лекарства по неутвержденным показаниям, врачи должны прибегать к этому лишь в том случае, если полностью убеждены, что потенциальные выгоды от применения препарата с off-label статусом перевесят риски. Часто это является очевидным, например, когда не существует никаких других доступных препаратов из одобренных для применения у детей, которые до недавнего времени редко исследовались в данной популяции.

Применение off-label: эксперименты над человеком в пользу человека?

В некоторых случаях применение препаратов off-label может вызвать возмущение общественности, которая считает это экспериментами над человеком, ― ведь у врача нет никаких веских доказательств в пользу того, что данный продукт безопасен и эффективен, и он основывается лишь на предположении, а также решении попробовать и посмотреть, что получится. Возникает резонный вопрос ― учитывает ли практика применения препаратов с off-label статусом те гарантии, которые были разработаны для защиты человека от проведения над ним медицинских экспериментов, включая необходимость получения одобрения экспертного совета при медицинском учреждении (institutional review board)?

В статье двух юристов, опубликованной в 1998 г. в журнале «Food, Drug Law Journal», которые представляли одну из компаний-производителей в иске, касавшемся качества выпускаемой продукции, ― со ссылкой на Бельмонтский отчет 1979 г. (Belmont Report)⁸ и другие классические формулировки медицинской этики были приведены отличия между исследованием и терапией (ohsr.od.nih.gov). Так, согласно этим двум авторам ― Джеймсу М. Бэку (James M. Beck) и Элизабет Д. Азари (Elizabeth D. Azari) ― ключевым является намерение врача: если намерение состоит в том, чтобы прежде всего принести пользу пациенту, данное вмешательство являе­тся терапевтическим. Если же намерение состоит исключительно в том, чтобы проверить гипотезу и получить генерализованные знания, ― вмешательство является экспериментом.

Однако, справедливо будет отметить, что, назначая лекарственное средство по неутвержденным показаниям, врач часто преследует обе эти цели: кроме того, что надеется принести пользу своему пациенту, он также пытается узнать, может ли данное вмешательство помочь другим его пациентам с подобными заболеваниями. Различие становится еще более стертым, если у врача существует серьезный финансовый интерес в успехе такого вмешательства.

Вместе с тем американские суды зачастую разделяют точку зрения Дж. М. Бэка и Э.Д. Азари, по крайней мере, по их мнению, просто факт применения препарата вне утвержденных показаний вовсе не значит, что пациен­т стал участником медицинского эксперимента. Так, в примечании к судебному решению по делу Ричардсон против Миллера суд отметил, что использование лекарственных средств или медицинского оборудования врачом вне одобренных показаний, если при этом врач стремится выбрать для своего пациента оптимальную схему лечения, не стоит рассматривать как изучение, исследование или экспериментальное лечение в тех случаях, когда постоянно применяется подобная схема⁴. В другом деле суд пришел к решению, что такая не одобренная процедура, как использование хирургических винтов, не являлось экспериментом, даже когда рассматриваемое применение было предметом продолжающихся клинических исследований, спонсируемых компанией ― производителем данного продукта (решение по делу Femrite v. Abbott Northwestern Hospital, 568 N.W.2d 535, 542 (Minn. Ct. App. 1997). В этом случае суд в особенности отклонил утверждение истцов о том, что врачи не могли знать, что использование off-label было стандартной процедурой в одних случаях и одновременно исследованием ― в других.

Что делает FDA? Регулирование применения препаратов со статусом off-label

FDA признает, что испытывает недостаток полномочий для того, чтобы иметь возможность регулировать медицинскую практику (1972: Legal Status of Approved Labeling for Prescription Drugs; Prescribing for Uses Unapproved by the Food and Drug Administration, 37 Fed. Reg. 16503, 16504 (July 30)). Соответственно, управление не видит смысла в том, чтобы пытаться как-то регулировать практику назначения врачами лекарственных средств вне одобренных показаний.

Однако FDA принимает меры в отношении компаний-производителей. Так, самым ярким примером является известный случай, когда в 1997 г. управление потребовало изъять с рынка препараты фенфлурамин и фентермин, которые применялись сочетанно вне утвержденных показаний для уменьшения массы тела, поскольку такая комбинация имела неблагоприятные последствия (Steven R. Salbu, 1999.). Однако юрист Э.Д. Азари считает, что только фенфлурамин является причиной побочных реакций. По ее мнению, игнорировался также тот факт, что, когда эти два препарата начали применять в комбинации, ежегодное назначение фенфлурамина возросло со 100 тыс. единиц до более чем 5,1 млн, таким образом увеличив вред, причиненный пациентам (Steven R. Salbu, 1999.).

FDA сфокусировалось на промоции препаратов по неутвержденным показаниям особенно в последнее время. Так, первоначально управление придерживалось политики, согласно которой компании-производители в любом случае не могли продвигать свои продукты по показания­м, не одобренным FDA. Принятие закона о модернизации FDA (Food and Drug Administration Modernization Act ― FDAMA) в 1997 г. несколько смягчило эти ограничения. Так, закон позволяет компаниям распространять сообщения о позитивных результатах клинических исследований эффективности и безопасности препаратов или медицинских устройств вне одобренных FDA показаний, если:

После нескольких судебных процессов, инициированных «Washington Legal Foundation»⁹, и попытки объявить неконституционным подобное обращение рекламы управлением было несколько пересмотрена интерпретация закона: компания-производитель, которая выполняе­т условия FDAMA, попадает в так называемую зону безопасности (safe harbor)¹⁰. Она подразумевает, что управлением не будут предприниматься меры воздействия против компаний, промотирующих препараты вне одобренных показаний в данной зоне, а подобные сообщения не будут расцениваться нарушающими законодательство США.

В то же время в случае, если фармацевтическая компания не подчиняется FDAMA, управление не будет рассматривать нарушение закона в качестве отдельного противозаконного действия. Однако FDA не конкретизирует свою позицию в отношении обстоятельств, при которых им будут предприниматься меры против компании, промотирующей применение препарата off-label, поэтому ограничения на его продвижение по неодобренным показаниям остаю­тся неясными.

Если промоция off-label разрешена…

Необходимо ли компаниям-производителям разрешить промотировать свои продукты для применения вне утвержденных показаний? Хорошее резюме относительно аргументов «за» и «против» off-label промоции препаратов привели в своей статье два автора ― Джеймс О. О’Реилли и Эми Далал (James O. O’Reilly, Amy Dalal, 2003). Итак:

Однако есть и иное решение проблемы промоции off-label: вместо того, чтобы ограничивать способность компаний-производителей проводить такую промоцию, можно потребовать от них проведения исследований безопасности и эффективности наиболее распространенного off-label применения препарата. Но как фармацевтическим компаниям установить, назначаются ли их продукты для одобренного или неодобренного применения? За исключением лекарственных средств, прописываемых врачами для эвтаназии (physician-assisted suicide) в Орегоне, не существуе­т каких-либо иных требований к тому, что врачи должны указывать, назначается препарат по одобренным или неодобренным показаниям.

Вместе с тем существуют некоторые исследования данной проблемы, правда, в основном лишь в четко ограниченном контексте, например при психических расстройствах (Stone K.J., Viera A.J., Parman C.L., 2003); Chen H., Deshpande AD, Jiang R, Martin BC., 2005), у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом (Brosgart C.L., Mitchell T., Charlebois E. et al., 1996), в педиатрической практике (McIntyre J., Conroy S., Avery A., Corns H., Choonara I., 2000); Choonara I., Conroy S., 2002), у беременных (Rayburn W.F., Turnbull G.L., 1995) и т.д. Однако ни одним из этих исследований не была полностью и систематически описана полнота off-label назначения или его последствий по недостаточно изученным показаниям.

Результаты более полного исследования были опубликованы в 2006 г. коллективом авторов в журнале «Archives of Internal Medicine»¹¹. Ученые использовали национальные репрезентативные данные 2001 г., полученные благодаря аналитической системе «IMS Health National Disease and Therapeutic Index» (NDTI), чтобы определить модель назначения самых прописываемых препаратов. Назначение препаратов по тем или иным показаниям делилось на несколько категорий: препарат официально одобре­н к применению по данному показанию; препарат назначается вне утвержденных показаний, однако имеет серьезные научные доказательства для такого назначения; препарат назначается не по прямым показаниям, при этом имеет низкую степень научной доказательности или не имеет вовсе. В результате вычисляли (1) общую долю препаратов, назначаемых off-label и (2) долю препаратов, назначаемых off-label, имея, однако, под собой научную доказательность.

В результате данного исследования было выяснено, что в 2001 г. было назначено всего около 725 млн лекарственных средств. Большинство из низ (575 млн, или 79%) применяли по одобрен­ным FDA показаниям. В то же время около 150 млн препаратов (что составляет примерно 21%) не имели необходимого одобрения регуляторных органов по тем показаниям, по которым они назначались.

Большинство средств (73%), которые назначались off-label, не имели практически никаких научных обоснований применения по таким показаниям.

Среди наиболее назначаемых вне одобренных показаний препаратов оказались кардио­васкулярные средства (46%, без учета гиполипидемических и антигипертензивных), противосудорожные препараты (46%) и противоастматические средства (42%) (табл. 1).

*Упоминания о лекарственных средствах ― взвешенная оценка общенационального назначения препаратов, основанная на наблюдениях за применением лекарственных средств.

**Группа включает антиангинальные (противоишемические), антиаритмические препараты и антикоагулянты.

***Группа включает антидепрессанты, анксиолитики и антипсихотические препараты.

****Группа включает неингаляционные кортикостероиды, препараты для лечения патологии щитовидной железы, офтальмологические средства, препараты для лечения эректильной дисфункции, средства для лечения остеопороза, стимуляторы, противоревматические средства, средства для лечения глаукомы, противорвотные препараты и средства для лечения патологии мочевого пузыря и простаты.

*****Группа состоит из средств гормонотерапии и пероральных контрацептивов.

В табл. 2 приведен топ-список лекарственных средств, наиболее упоминаемых в связи с их off-label назначением, причем из них габапентин (83%), амитриптилин (81%) и дексаметазон (79%) составили наибольшую долю off-label назначений в своих терапевтических группах. Примечательно, что определенную долю самых назначаемых off-label лекарств применяли по тем показаниям, для которых не было достаточных научных доказательств эффективности. Особенно это характерно, отмечают авторы исследования, для габапентина, назначение которого off-label лишь в 17% случаев имело под собой научную основу (David C. Radley, Stan N. Finkelstein, Randall S. Stafford, 2006).

^#Каждая секция таблицы представлена топ-5 препаратов на основе различных метрических значений, чтобы зафиксировать изменчивость аспектов назначения препаратов off-label.

^##Упоминания о лекарственных средствах ― взвешенная оценка общенационального назначения препаратов, основанная на наблюдениях за применением лекарственных средств.

Другое исследование, проведенное в 5 европейских клиниках, показало, что 39% препаратов, назначаемых детям, применяют вне одобренных показаний, а 7% и вовсе не одобрены (Conroy S., Choonara I., Impicciatore P. et al., 2005). В ходе аналогичных исследований назначения детям препаратов врачами общей практики было выявлено, что среди данных лекарств не одобрены к применению в педиатрии 11% ― в Великобритании, 33% ― во Франции, 29% ― в Нидерландах (Chalumeau M., Tréluyer J.M., Salanave B. et al., 2000; McIntyre J., Conroy S., Avery A. et al., 2000; S’t Jong W., Eland I.A., Sturkenboom M.C.J.M. et al., 2002). Более того, неонатологи зачастую вводят препараты способами, которые не одобрены регуляторными органами, ― их выбор ограничен вследствие того, что детей реже остальных включаю­т в клинические исследования новых лекарственных средств: 80% младенцев в отделениях интенсивной терапии новорожденных в Австралии получают препараты, официально не прошедшие процедуру одобрения к применению у данной популяции пациентов (O’Donnell C.P., Stone R.J., Morley C.J., 2002). Такое назначение лекарственных средств является не только проблемой врача: как показывают исследования (Neubert A., Dormann H., Weiss J. et al., 2002), педиатрические пациенты в Германии, получавшие неодобренные к применению у детей препараты, имеют статистически более высокий риск побочных реакций¹².

Здесь мы ответили лишь на часть вопросов; однако осталось невыясненным, например, почему происходит назначение препаратов вне утвержденных показаний и всегда ли причиной тому является желание врача помочь пациенту или есть еще какие-то; должен ли врач, назначая препарат off-label, предупредить об этом пациента; существуют ли какие-либо критерии, которыми должен руководствоваться врач, назначая препарат off-label ; покрывает ли страховка расходы на лечение препаратом, назначенным по неутвержденным в инструкции показаниям?

Об этом мы планируем рассказать в последующих выпусках «Еженедельника АПТЕКА».

Продолжение следует…

¹За данную историю хочется поблагодарить преподавателя фармацевтического отделения Стахановского областного медучилища Галину Афанасьевну Ткачёву.

²Врач или другой медицинский специалист, обладающий правом назначать лечение больному (прим. автора).

³Решение по делу «Buckman Co.», Petitioner v. Plaintiffs’ Legal Committee, февраль 2001 г.

⁴Решение по делу Richardson v. Miller, 44 S.W.3d 1, 13, n. 11 (Tenn. Ct. App. 2000) (www.tsc.state.tn.us; www.precydent.com).

⁵«State-of-the-art» (англ.) ― новейший, передовой; находящийся на уровне современного развития; соответствующий последнему слову техники.

⁶Тербуталина сульфат — препарат, близкий по своим свойствам сальбутамолу и оказывающий бронхолитическое (в виде таблеток и аэрозоля) и токолитическое (внутривенно капельно) действие.

⁷Кроме того, в суде не удалось доказать, что врач во время проведения процедуры оказался небрежен.

⁸Бельмонтский отчет (Belmont Report) ― отчет, называемый «Этические принципы и Руководство по защите людей, участников научных исследований», разработанный Национальной комиссией по защите людей, объектов биомедицинских и поведенческих исследований США в 1979 г. Этические принципы, определенные в этом документе, — уважение к человеку, великодушие и справедливость — стали основными пунктами федеральных правил по защите участников научных исследований.

⁹Washington Legal Foundation v. Henney, 56 F. Supp.2d 81 (D.D.C. 1999); Washington Legal Foundation v. Friedman, 36 F. Supp.2d 16 (D.D.C. 1999); Washington Legal Foundation v. Friedman, 13 F. Supp.2d 51 (D.D.C. 1998).

¹⁰Зона безопасности (англ. safe harbor) ― определенный отрезок времени, в течение которого по разрешению Федеральной комиссии по связи (Federal Communications Commission) компании могут распространять свою рекламу, не опасаясь возбуждения против них судебного дела.

¹¹Arch Intern Med. 2006;166:1021–1026.

¹²Более подробно проблема педиатрических клинических исследований рассматривается в другом материале, недавно опубликованном на сайте «Еженедельника АПТЕКА»: «Можно ли испытывать ЛС на детях, или Почему нужны педиатрические КИ?».

ЧАСТЬ 3

В предыдущем материале мы уже показали, что назначение врачами препаратов вне одобренных показаний далеко не всегда базируется на принципах доказательной медицины: в США около 21% назначений происходит вне одобренных показаний, а эффективность 73% лекарственных средств, назначенных off-label, практически не доказана. Из них самыми широко назначаемыми вне одобренных показаний препаратами оказались антиконвульсанты (74%), антипсихотики (60%) и антибиотики (41%) (David C. Radley, Stan N. Finkelstein, Randall S. Stafford, 2006; www.drugs.com; www.apteka.ua). Однако всегда ли, назначая препарат по показаниям или в дозировках, которые не указаны в инструкции, врач руководствуется желание­м помочь пациенту, особенно учитывая то, что бо́льшая доля off-label назначений не имее­т под собой научных обоснований? Что вообще подталкивает врачей к тому, чтобы назначить какой-либо препарат off-label?

Этим вопросом задалась группа ученых, которые недавно провели в США исследование данной проблемы. Его результаты были опубликованы в конце августа 2009 г. в журнале «Pharmacoepidemiology and Drug Safety». Коллектив авторов пришел к заключению, что большинство врачей ошибочно полагают, что показания к применению тех или иных препаратов одобрены Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA), в то время как на самом деле это не так.

В исследование, проводившееся в 2007–2008 гг., были вовлечены 1199 врачей (599 участковых врачей, врачей первичной медицинской помощи (primary care physicians) и 600 психиатров), вопросники включали 22 пары соответствий «лекарство/показание». Показания отличались по своему статусу одобрения FDA ― от «препарат одобрен к применению» до «препарат применяется вне одобренных показаний». В результате этого исследования врачи смогли верно определить только лишь немногим более половины (55%) препаратов, показания к применению которых были действительно одобрены FDA. При этом большинств­о врачей, допускавших ошибки, — как раз те, кто использовал препараты по ошибочным показаниям в своей практической деятельности. Так, 26% опрошенных врачей ошибочно считали, что лоразепам одобрен FDA при хронических тревожных состояниях, однако их доля увеличивалась до 33% среди тех, кто назначал лоразепам по этому показанию; 13% ошибочно считали, что кветиапин одобрен FDA при деменции с ажитацией, а среди тех, кто назначал этот препарат по данному показанию, их было 19% (Donna T. Chen, Matthew K. Wynia, Rachael M. Moloney, Caleb Alexander, 2009; www.medicalnewstoday.com; G. Caleb Alexander, 2009).

Мнения экспертов в области здраво­охранения вообще разделились на противоположные: одни уверены, что врачи должны знать, существуют ли достоверные свидетельства, подтверждающие эффективность препарата, а не просто знать инструкцию по его медицинскому применению; другие полагают, что знания врачей об официально утвержденной FDA маркировке могут быть важны, поскольку одобрение FDA препарата по определенному показанию говорит о том, что имеются научные доказательства, подтверждающие эффективность этого препарата.

Так, например, считает Донна Чен, доктор медицины, доцент по биомедицинской этике, здравоохранению и психиатрии из университета Вирджинии, один из соавторов вышеприведен­ного исследования, названного «Осведомленность американских врачей об одобренных FDA показаниях и доказательная основа наиболее назначаемых лекарств: результаты исследования в масштабе страны» («U.S. physician knowledge of the FDA-approved indications and evidence base of commonly prescribed drugs: results of a national survey»). Другой автор исследования, Калеб Александер (Caleb G. Alexander) из Медицинского центра университета Чикаго, полагает также, что на первый план выходит безотлагательная необходимость понимания того, что рецептурные препараты должны применяться на основании данных доказательной медицины и поэтому врачам необходимо предоставить новые способы получения научных доказательств, которые бы подтверждали или опровергали применение тех или иных рецептурных лекарств. Особенно это касается общепринятого и наиболее частого назначения препаратов вне одобренных показаний, которое на самом деле неэффективно или имеет для пациента определенного рода риски.

Именно поэтому некоторыми сообществами медицинских специалистов совместно с представителями фармацевтической индустрии принимаются критерии, в соответствии с которыми могут применяться препараты вне утвержденных показаний. Так, Ассоциация компаний — производителей инновационных препаратов Германии (German Association of Research-based Pharmaceutical Companies) выработала подобные критерии, среди которых: (1) наличие у пациента тяжелого (угрожающего жизни или на длительное время серьезно ухудшающего качество жизни) заболевания¹; (2) отсутствие иных специфически­х средств терапии; (3) наличие четких научных доказательств эффективности off-label применения такого препарата у данного пациента (www.vfa.de; Вольская Е., 2009).

Порой практику применения лекарственных средств по неутвержденным показаниям регламентируют профессиональные этические кодексы, руководства по надлежащей медицинской практике (Good Medical Practice). Так, например, в Великобритании назначение препаратов off-label регламентировано принятым в сентябре 2008 г. руководством по надлежащей практике назначения лекарственных средств (Good practice in prescribing medicines), которая действует в рамках одобренного в 2006 г. руководства по надлежащей медицинской практике. Подобные руководства других стран, в том числе и Украины, никак не регламентируют эту сторону практической деятельности врача.²,³,⁴

Должен ли врач сообщить пациенту, что назначает ему препарат off-label?

Доктрина информированного согласия (doctrine of informed consent) обязывает врачей предоставлять пациентам максимально полную информацию о предложенной терапии, а также об альтернативах, потенциальных рисках и ожидаемых выгодах каждого препарата, терапевтического подхода или медицинского устройства. При этом возникает вопрос: назначая препарат с off-label статусом, соблюдает ли врач данную доктрину и предоставляет ли таким образом пациенту наиполнейшую информацию о нем, его эффективности и безопасности?

Различные государства принимают разные стандарты для того, чтобы определить, являе­тся ли та или иная медицинская информация существенной или нет. Доминирующим является так называемый стандарт поведения «разумного врача» («reasonable physician»), которого придерживаются, в частности, в США. Данный стандарт подразумевает, какого рода информацию предоставил бы разумный специалист при схожих обстоятельствах и действовал ли врач в соответствии с этим стандартом. В гражданском и уголовном праве экспертом выступает другой практикующий врач, поскольку объем информации, подлежащей раскрытию, расценивается исключительно как медицинский вопрос.

Другие страны склоняются к иному стандарту ― «разумного пациента» («reasonable patient»), согласно которому врач должен предоставить такую информацию, которую пациент способен признать как существенную для принятия решения о медицинском вмешательстве.

Наконец, третьи страны приняли стандарт «реально существующего пациента» («actual patient»), или «субъективный стандарт» («subjective standard»), который подобен стандарту «разумного пациента», однако при этом в большей степени учитывает индивидуальные потребности каждого пациента в предоставлении необходимой ему информации; поэтому реализация именно данного стандарта является самой сложной (Maxwell J. Mehlman, 2005; Reasonable Care: Legal perspectives on the doctor–patient relationship, 1995; www.aans.org).

Как уже отмечалось, off-label статус препарата несет определенную информацию о возможных рисках и выгодах его применения, или, если быть более точным, ― говорит о том, насколько мы осведомлены о данном лекарственном средстве. Ведь статус препарата указывает на то, был ли он объектом адекватного и досконального изучения, также как и то, принял ли регуляторный орган к рассмотрению результаты этих исследований. И информации о статусе препарата как в случае «разумного пациента», так и в случае «разумного врача» вполне может быть достаточно для того, чтобы принять решение по поводу проведения терапии этим лекарственным средством или его назначения.

В общем и целом, суд США вынес решение, согласно которому американские врачи не обязаны во время процедуры информированного согласия (informed consent) сообщать пациентам о том, что назначаемый к применению препарат предписывается ими вне одобренных показаний. Иллюстрацией, ставшей классическим примером юридических последствий off-label назначения, является процесс Альварес против Смита (Alvarez v. Smith, 1998 г.), считающийся печально известным эпизодом в истории off-label применения продуктов. В данной истории компания-производитель, будучи не в состоянии получить одобрение FDA для использования специальных металлических пластин и винтов для соединения позвонков, изменила описание к продукту. Ею было получено одобрение FDA лишь с целью соединения длинных (трубчатых) и плоских костей верхних и нижних конечностей. Такой ход позволил продукту оставаться на рынке, а медицинской компании предоставлять хирургам возможность использовать его вне одобренных показаний для соединения участков позвоночника. Однако некоторое время спустя более двух тысяч пациентов стали жаловаться на то, что данное устройство причиняет им неудобства. Это привело к крупному судебному процессу, включая иск, который рассматривался в верховном суде США (Buckman Co. v. Plaintiffs’ Legal Comm.). В результате суд не признал вины производителя в том, что он обманул FDA.

Нежелание судов расширить требование предоставлять пациенту информацию о статусе лекарственного средства во время информированного согласия исходит, по мнению некоторых экспертов, из того, что суды часто сталкиваются со случаями мошенничества, когда истцы, рассчитывая получить возмещение ущерба, предъявляю­т иски врачам за непредоставление полной информации, в случае если другие попытки удовлетворения материальных притязаний потерпели неудачу. Это также может отражать признание того факта, что по некоторым причинам врачи просто зачастую забывают получать информированное согласие пациента: они редко объясняют, почему рекомендуют какой-либо конкретный препарат, не упоминаю­т об альтернативах или не предоставляют информацию о рисках и выгодах.

Off-label и доктрина «осведомленного посредника»

Одна из причин, по которым на врачей сыплются иски, заключается в том, что они со свое­й стороны так и не предъявили иски фармацевтическим компаниям за порой неэтичную промоцию своих препаратов. Это отчасти следует из уже упомянутой несколько ранее доктрины «осведомленного посредника»⁵, согласно которой в случае назначения рецептурных препаратов и/или медицинских устройств врач, а не компания-производитель, ответственен за предоставление пациенту полной информации о продукте. Однако для того, чтобы иметь возможность противостоять неэтичной промоции, сообщество врачей должно быть хорошо информировано.

В качестве яркого примера тому ― решение по делу Проктор против Дэвис (Proctor v. Davis, 1997), в соответствии с которым доктрина «осведомленного посредника» вовсе не ограничивает компанию-производителя от ответственности. В данном деле рассматривался случай, когда пациенту периокулярно был введен кортикостероид Depo-Medro^®, что привело к утрате функциональности органа зрения. И хотя препарат в общем и был одобрен FDA, он не был одобрен для такого способа введения. В ходе разбирательства истцу удалось доказать, что компания-производитель знала об опасности периокулярного введения своего препарата, однако активно продвигала его именно для такого пути введения (Proctor v. Davis, 682 N.E.2d 1203 (Ill. Ct. App. 1997)).

Страховое покрытие препаратов, применяющихся off-label

Поскольку назначение препаратов вне одобрен­ных показаний часто расценивается в качестве state-of-the-art⁶, одним из первоочередных вопросов в странах со страховой медициной является такой: покроют ли страховщики расходы, пошедшие на лечение препаратами по показаниям, которые не указаны в инструкции по медицинскому применению? Зачастую страховые компании отказываются оплачивать такое лечение, ссылаясь на то, что, будучи официально не одобренным, оно является «экспериментальным» и поэтому его стоимость в случае наличия единого типового полиса не покрывается.

Однако некоторые государства принимают законодательство, требующее от страховщиков возмещать стоимость лекарств, применявшихся вне утвержденных показаний (Alexander T. Tabarrok, 2000); но это не касается поставщиков услуг по предоставлению пособий на лекарственные средства для работодателей (pharmacy benefits provided). Государственные страховые программы США «Medicare» и «Medicaid» также не исключают возможности использования препаратов вне одобренных показаний. Это, например, касается противораковых и биологических препаратов (www.cms.hhs.gov; Limits on Medicare’s Ability to Control Rising Spending on Cancer Drugs, 2009).

Инструкция в Украине

Несмотря на то что принятая в Украине практика назначения препаратов off-label на первый взгляд мало чем отличается от зарубежной, вместе с тем существует ряд значительных отличий, в первую очередь юридических. Так, если за рубежом инструкция по медицинскому применению лекарственного средства рассматривается как правовой документ и в плане ответственности компании-производителя, и в профессиональном врачебном сообществе, а также в экономическом аспекте, включающем оплату стоимост­и лечения за счет средств обязательного медицинского страхования, то в Украине статус листка-вкладыша до конца остается неясен. В официальных документах также нет упоминания о применении препаратов по не утвержденным инструкцией показаниям, дозировкам и путям введения.

В Законе Украины «Основы законодательства Украины о здравоохранении», с одной стороны, четко обозначено, что «в медицинской практике применяются методы профилактики, диагностики, лечения, реабилитации и лекарственные средства, разрешенные к применению⁷ Министерством здравоохранения Украи­ны. Новые методы профилактики, диагностики, лечения, реабилитации и лекарственные средства, которые находятся на рассмотрении в установленном порядке, но еще не одобрены к применению, могут использоваться в интересах излечения пациента лишь при получении его письменного согласия (ст. 44. Применение методов профилактики, диагностики, лечения, реабилитации и лекарственных средств)⁷. С другой же, указывается на то, что «…рискованные методы диагностики, профилактики или лечения признаются допустимыми, если они отвечают современным научно обоснованным требования­м, направленным на предотвращение реальной угрозы жизни и здоровью пациента, применяются при согласии информируемого об их возможных вредных последствиях для пациента, а врач принимает все необходимые в таких случая­х меры для предотвращения вреда жизни и здоровью пациента» (ст. 42. Общие условия медицинского вмешательства).⁷

Таким образом, украинский врач может назначать лечение, руководствуясь собственной профессиональной интуицией, однако на свой риск и в случае нанесения вреда здоровью пациента он будет нести полную ответственность за это с вытекающими профессиональными и материальными последствиями; при этом остается неясным, считает ли отечественное законодательство назначение препаратов вне утвержденных в инструкции показаний, дозировок, способов введения «рискованными методами лечения»? И если да, то из этого логически вытекает, что украинский врач обязательно должен во время информированного согласия пациента говорить ему о том, что препарат назначается off-label…

Как видим, остается много открытых вопросов, на разрешение которых вряд ли стоит рассчитывать в ближайшее время. И дело здесь даже не столько в законодательстве, сколько в подходе к терапии. Важно, считают некоторые украински­е эксперты, определиться в одном ключевом вопросе: что первично ― лечение больного или лечение болезни? Главным постулатом советской медицины было именно лечение болезни. Отсюда ― полипрагмазия, при которой больному назначалось неоправданно большое количество лекарственных средств, среди которых и те, эффективность которых при том или ином заболевании на самом деле сомнительна или не имела доказательной базы.

Изменению такой практики может поспособствовать организация системы страховой медицины и действующей формулярной системы, которые соответствуют противоположной идее: лечить нужно больного.

При этом, назначая лечение, врач должен будет основываться в первую очередь на Государственном формуляре лекарственных средств, в котором представлены рекомендации относительно клинического использования препаратов с доказанной эффективностью и который ответит на вопрос «чем лечить?», стандарты медицинской помощи, отвечающие на вопрос «чего следует достичь в результате лечения?» и клинические протоколы оказания медпомощи, которые подскажут «как делать?». Не последнюю роль в мотивировании соблюдения врачами инструкций к применению лекарственных средств, формуляров и протоколов лечения играет система медицинского страхования, при которой назначение лекарственного средства вне протокола (а, следовательно, и не по утвержденным показаниям) медицинская страховка просто не покрывает, и в данном случае стоимость такого лекарственного средства оплачивает сам пациент (в том случае, если он на это согласен), или, в противном случае, ― врач.

Пока же в нашей стране нет системы страховой медицины, а в широкую врачебную практику не внедрена формулярная система и протоколы лечения, а также не разработаны национальные базы данных, в которых бы содержались результаты исследований успешности применения препаратов off-label, не допустить ошибок при рекомендации лекарственных средств докторам и фармацевтам может позволить лишь одно ― четкое соблюдение инструкции по медицинскому применению лекарственного средства или, при ее отсутствии или недоступности — новый, иллюстрированный справочник «КОМПЕНДИУМ 2009 — лекарственные препараты».

1 FDA определило критерии отнесения заболевания к категории тяжелых и угрожающих жизни следующим образом: это болезни, обусловливающие «смертельный исход, угрозу жизни, необходимость длительного пребывания в больнице, непреходящий ущерб здоровью, нетрудоспособность, затруднения и нарушение повседневной жизни, врожденные аномалии и дефекты, несущие постоянную угрозу здоровью».

2  Руководство по надлежащей медицинской практике Новой Зеландии.

3  Руководство по надлежащей медицинской практике Австралии.

4  Руководство по надлежащей медицинской практике США.

5 Согласно данной доктрине производитель лекарственных средств выполнил свою обязанность соблюдать осторожность (duty of care), если предоставил всю необходимую информацию «осведомленному посреднику» (врачу или фармацевту), непосредственно взаимодействующему с конечным потребителем продукта (пациентом), рекомендуя или назначая ему тот или иной препарат.

6 «State-of-the-art» (англ.) ― новейший, передовой; находящийся на уровне современного развития; соответствующий последнему слову техники.

7  Курсив автора.

8 Приводится неофициальный перевод положений Закона Украины «Основы законодательства Украины о здравоохранении» от 19.11.1992 г. № 2802‑XII