Комбинация препаратов компании Рош – кобиметиниб и Зелбораф® (вемурафениб) оказывает более выраженный терапевтический эффект у больных на поздних стадиях меланомы

- Комбинация кобиметиниба и Зелборафа вдвое снижает риск прогрессирования заболевания в сравнении с применением Зелборафа в режиме монотерапии

- Результаты исследования III фазы coBRIM были представлены на Президентском симпозиуме Конгресса Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) 2014 и опубликованы в журнале "NewEnglandJournalofMedicine"

- Компания Рош подала заявку на регистрацию в Европейском Союзе данной комбинации препаратов в терапии распространенной меланомы с наличием мутации BRAFV600 

Компания Рош (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) объявила о положительных результатах исследования IIIфазы coBRIM. Результаты исследования показали, что больные распространенной меланомой с наличием мутации BRAF V600, ранее не получавшие лечения, при терапии MEK-ингибитором кобиметинибом в комбинации с Зелборафом (вемурафенибом) живут значительно дольше без прогрессирования заболевания или летального исхода (выживаемость без прогрессирования; ВБП) в сравнении с монотерапией Зелборафом.¹

 Применение комбинации двух препаратов вдвое снижает риск прогрессирования заболевания или летального исхода (отношение рисков [HR]=0,51, 95% доверительный интервал [CI] 0,39-0,68; p<0,0001). Медиана ВБП составила 9,9 месяцев при применении комбинации кобиметиниб и Зелбораф в сравнении с 6,2 месяца при применении Зелборафа в режиме монотерапии. Профиль безопасности соответствует наблюдавшемуся ранее в предыдущем исследовании данной комбинации препаратов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися при применении комбинации, были диарея, тошнота, сыпь, повышенная чувствительность к солнечному свету и отклонения лабораторных показателей.¹

«В данном исследовании мы объединили кобиметиниб и Зелбораф для более выраженного подавления основного сигнального каскада, влияющего на рост злокачественной опухоли,   рассчитывая на улучшение клинических результатов, – говорит Сандра Хорнинг, доктор медицины,  медицинский директор, глава глобального подразделения компании Рош по разработке лекарственных препаратов. – Результаты исследования coBRIM вдохновляют, так как они подтверждают потенциал данной комбинации препаратов как нового варианта лечения больных распространенной меланомой с наличием мутации BRAF».

Результаты исследования coBRIM явились статистически достоверными по нескольким дополнительным  показателям. Медиана ВБП по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК) составила 11,3 месяца в группе комбинации препаратов в сравнении с 6,0 месяцев в контрольной группе (HR=0,60, 95% CI 0,45-0,79; p=0,0003). Частота объективного ответа (ЧОО) при применении комбинации препаратов была выше в сравнении с ЧОО в контрольной группе (68% и 45%, соответственно; p<0,0001). В настоящее время данные по общей выживаемости (ОВ) не являются окончательными.¹

Самые последние результаты исследования coBRIM представил на конгрессе ESMO 2014 в рамках Президентского симпозиума профессор Грант Макартур из австралийского Онкологического центра Питера Маккалума (реферат LBA5_PR, понедельник, 29 сентября 2014 г., 16:00-17:20 по центральноевропейскому летнему времени), эти результаты также включены в официальную программу для СМИ. Кроме того, 29 сентября 2014 исследование было опубликовано в  электронной версии журнала New England Journal of Medicine.¹

Компания Рош представила результаты исследования coBRIM в Европейское агентство по лекарственным средствам, а также планирует до конца года подать заявку на регистрацию в Управление контроля качества лекарственных средств и продуктов питания США (FDA).

Об исследовании coBRIM

CoBRIM является международным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием III фазы по оценке безопасности и эффективности применения режима кобиметиниб 60 мг ежедневно и Зелбораф 960 мг два раза в день, в сравнении с режимом Зелбораф 960 мг два раза в день. В исследовании принимали участие 495 больных неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 (определялась с помощью теста cobas® 4800 BRAF Mutation Test), ранее не получавших лечения по поводу распространенного заболевания, которые были рандомизированы для ежедневного получения препарата Зелбораф в течение 28 дневного курса и кобиметиниба или плацебо в дни 1-21 курса лечения. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или отзыва согласия участником.1 Первичной конечной точкой в исследовании является ВБП по оценке исследователя. Вторичные конечные точки включают в себя ВБП по оценке ННК, частота объективного ответа (ЧОО) и общая выживаемость (ОВ), а также длительность ответа и другие показатели безопасности и качества жизни и фармакокинетические параметры.

Общая частота нежелательных явлений 3 степени и выше была более высокой в группе с комбинированным лечением (65% и 59%, соответственно), почти половина из них были связаны с отклонениями лабораторных показателей. К наиболее распространённым нежелательным явлениям (более 20%), наблюдаемая частота которых (любой степени тяжести) при комбинированном лечении была выше в сравнении с монотерапией Зелборафом, относились диарея (57% и 28%), тошнота (39% и 24%), повышенная чувствительность к солнечному свету (28% и 16%), отклонения лабораторных показателей (повышенный уровень аланинаминотрансферазы [24% и 18%], повышенный уровень аспартатаминотрансферазы [22% и 13%], повышенный уровень креатинфосфокиназы [фермент выделяемый мышцами, 30% и 3%]), рвота (21% и 12%). К распространённым нежелательным явлениям, которые в группе комбинации препаратов наблюдались реже, относились потеря волос (14% и 29%), утолщение наружного слоя кожи (10% и 29%) и боль в суставах (33% и 40%). Большинство случаев всех распространённых нежелательных явлений относились к 1 или 2 степени тяжести.¹

Другие частые нежелательные явления, реже наблюдавшиеся в группе с комбинированным лечением, включали в себя плоскоклеточную карциному кожи (3% и 11%; все степени тяжести) и кератоакантомы (<1% и 8%; все степени тяжести). В группе комбинации препаратов чаще наблюдалась серозная ретинопатия (скопление жидкости под сетчаткой) (20% и <1%), при этом в большинстве случаев данное нежелательное явление относилось к 1 или 2 степени тяжести и было преходящим. Специфические нежелательные явления, которые привели к прекращению лечения, были сходными в обеих группах, как и общая частота прекращения терапии в связи с нежелательными явлениями (13% и 12%).¹

О меланоме

По сравнению с другими видами рака кожи, меланома встречается реже, но она более агрессивна и   чаще сопряжена со смертельным исходом.^2,3 Мутация в гене BRAFV600 встречается примерно в половине случаев меланомы.⁴ Если меланома обнаружена на ранней стадии, как правило, заболевание можно излечить,^5,6 но для большинства пациентов на поздних стадиях заболевания прогноз неблагоприятен.³ В настоящее время в мире диагноз меланомы ежегодно ставится более чем 232 000 человек,⁷ при этом более 70 000 пациентов погибает от меланомы и немеланоцитарных видов рака кожи.8 В последние годы произошёл значительный прогресс в области лечения метастатической меланомы, и у людей с этим заболеванием появилось больше возможностей терапии. Тем не менее, заболевание пока остаётся серьезной проблемой для здравоохранения, так как заболеваемость неуклонно растет на протяжении последних 30 лет.⁹

О комбинации кобиметиниб и Зелбораф

Кобиметиниб был разработан для избирательного блокирования активности белка MEK,¹⁰ одного из звеньев цепи белков внутри клетки, которая представляет собой сигнальный путь, участвующий в процессах деления и регулирующий срок существования клетки.¹¹ Кобиметиниб связывается с белком MEK, в то время как Зелбораф связывается с мутантной формой белка BRAF, ещё одним представителем этого сигнального пути, что позволяет прервать аномальное распространение сигнала, запускающего рост опухоли.^12,13

О препарате кобиметиниб

Кобиметиниб (GDC-0973, XL518) был изобретён и разрабатывается в сотрудничестве с компанией Exelixis. Кроме комбинации с Зелборафом применение кобиметиниба при меланоме изучается  в настоящее время также в сочетании с несколькими препаратами, в том числе воздействующими на иммунную систему при различных видах опухолей, включая немелкоклеточный рак лёгкого и колоректальный рак.

О препарате Зелбораф

Зелбораф стал первым таргетным препаратом, предназначенным для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, наличие которой определяется с помощью прошедшего валидацию теста, например, cobas 4800 BRAF Mutation Test. Зелбораф не может применяться у больных меланомой  с «диким» типом BRAF.¹⁴ В настоящее время препарат зарегистрирован в более чем 80 странах. Опыт применения препарата накоплен более чем у 11 тысяч пациентов во всём мире. Зелбораф был разработан совместно в рамках лицензии от 2006 года и соглашения о сотрудничестве между компаниями Рош и Plexxikon (в настоящее время входит в группу компаний Daiichi Sankyo). 

О компании Рош

Компания Рош входит в число ведущих компаний мира в области фармацевтики и является лидером в области диагностики in vitro и гистологической диагностики онкологических заболеваний. Стратегия, направленная на развитие персонализированной медицины, позволяет компании Рош производить инновационные препараты и современные средства диагностики, которые спасают жизнь пациентам, значительно продлевают и улучшают качество их жизни. Являясь одним из ведущих производителей биотехнологических лекарственных препаратов, направленных на лечение онкологических, офтальмологических и аутоиммунных заболеваний, тяжелых вирусных инфекций, нарушений центральной нервной системы и пионером в области самоконтроля сахарного диабета, компания уделяет особое внимание вопросам сочетания эффективности своих препаратов и средств диагностики с удобством и безопасностью их использования для пациентов.

Компания была основана в 1896 году в Базеле, Швейцария и на протяжении уже более 100 лет вносит значительный вклад в мировое здравоохранение. Двадцать четыре препарата Рош, в том числе жизненно важные антибиотики, противомалярийные и химиотерапевтические препараты, включены в Перечень основных лекарственных средств ВОЗ. В 2013 году штат сотрудников группы компаний Рош составил более 85 000 человек, инвестиции в исследования и разработки 8,7 миллиардов швейцарских франков, а объем продаж составил 46,8 миллиарда швейцарских франков. Компании Рош полностью принадлежит компания Genentech, США и контрольный пакет акций компании Chugai Pharmaceutical, Япония. Дополнительную информацию о компании Рош в России можно получить на сайте www.roche.ru

Все товарные знаки, использованные или упомянутые в данном пресс-релизе, защищены законом. 

Дополнительная информация

Рош в онкологии: www.roche.com/media/media_backgrounder/media_oncology.htm 

Ссылки

1. Larkin J, et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2014; [accepted for  publication].

2. Algazi AP, et al. Treatment of cutaneous melanoma: current approaches and future prospects. Cancer Manag Res.2010;2:197-211.

3. Finn L, et al. Therapy for metastatic melanoma: the past, present, and future. BMC Med. 2012;10:23.

4. Ascierto PA, et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012;10:85.

5. Leong SP. Future perspectives on malignant melanoma. Surg Clin North Am. 2003;83:453-6.

6. Creagan ET. Malignant melanoma: an emerging and preventable medical catastrophe. Mayo Clin Proc. 1997;72:570-4.

7. Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012. Available at:

http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx Last accessed March 2014

8. American Academy of Dermatology. Skin cancer. Availble at: http://www.aad.org/media-resources/stats-and-facts/conditions/skin-cancer Last accesed September 2014.

9. Bataille V. Risk factors for melanoma development. Expert Rev Dermatol. 2009;4:533-9.

10. Johnston S. XL518, a potent, selective, orally bioavailable MEK1 inhibitor, downregulates the Ras/Raf/MEK/ERK

pathway in vivo, resulting in tumor growth inhibition and regression in preclinical models. Poster presented at:

AACR-NCI-EORTC Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics; October 22, 2007; San Francisco,CA. Abstract C209.

11. Khavari TA, et al. Ras/Erk MAPK signaling in epidermal homeostasis and neoplasia. Cell Cycle. 2007;6:2928-31.

12. Safaee Ardekani G, et al. The prognostic value of BRAF mutation in colorectal cancer and melanoma: a systematic

review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7(10):e47054.

13. Haferkamp S, et al. Vemurafenib induces senescence features in melanoma cells. J Invest Dermatol. 2013;133:1601-9.

14. Zelboraf Summary of Product Characteristics, August 2014. Available at: http://www.ema.europa.eu Last accessed

September 2014. 

Пресс-релиз