Сравнительный экономический анализ клопидогрела и тикагрелола при остром коронарном синдроме

Авторы: Колбин А.С. , Проскурин М.А. , Курылев А.А. , Балыкина Ю.Е. 
PDF версия статьи: (загрузить)

Источник: Колбин А.С., Курылев А.А., Балыкина Ю.Е., Проскурин М.А. Сравнительный экономический анализ клопидогрела и тикагрелола при остром коронарном синдроме. // Качественная клиническая практика, №2, 2012 г., 2-12 стр.

 

---

 

Сердечно-сосудистые заболевания в течение нескольких десятилетий занимают ведущее место в структуре заболеваемости населения. Год от года число больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), стенокардией, острым инфарктом миокарда (ОИМ) и другими формами острой ИБС в нашей стране растет [1]. Вопреки устоявшемуся мнению, согласно которому ИБС – болезнь урбанизации, анализ заболеваемости по федеральным округам показывает явное превалирование соответствующих показателей в менее индустриальных районах над средними параметрами по стране (табл. 1). Соответственно, эти заболевания являются одной из ведущих причин смерти в Российской Федерации, где от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирают почти 1,2 млн человек, что составляет 55% общей смертности, причем этот показатель у нас 2–4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии [2]. Официальной статистики острого коронарного синдрома (ОКС) нет, тем не менее, понятен интерес к совершенствованию методов его выявления и лечения, поскольку он объединяет ОИМ и нестабильную стенокардию – заболевания с высокой распространенностью и риском неблагоприятного исхода [3].

При ОКС может наблюдаться подъем сегмента ST на ЭКГ (состояние, наблюдающееся при значительной окклюзии коронарной артерии и приводящее к развитию ОИМ с подъёмом сегмента ST) [4]. Элевация сегмента ST на ЭКГ может отсутствовать или носить транзиторный характер, что по результатам биохимических тестов может быть определено как ОИМ без подъёма сегмента ST или нестабильная стенокардия. Пациентам с ОКС в зависимости от тяжести ишемии миокарда с целью восстановления кровотока в бассейне пораженных артерий может быть показано оперативное лечение (коронарное шунтирование, транслюминальная балонная ангиопластика, стентирование), а также консервативное лечение (тромболитическая, дезагрегантная и другая фармакотерапия) [5].

В рекомендации Европейского кардиологического общества по лечению ОИМ с подъёмом сегмента ST и ОКС без подъёма сегмента ST применение дезагрегантов рекомендуется как направление дальнейшей профилактики ИБС и её осложнений. Показано также, что применение дезагрегантов снижает риск повторного ОИМ и приступов нестабильной стенокардии, а также число тромботических осложнений ИБС (инсульт, артериальные тромбозы и др.). Особое внимание должно быть уделено больным сахарным диабетом 2 типа, поскольку у них риск ОКС значительно выше, чем у пациентов без диабета [6]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, средствами дезагрегантной терапии, применяемыми у больных с ОКС, являются ацетилсалициловая кислота, антагонисты P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел, не зарегистрированный в нашей стране) и GpIIb/IIIa рецепторов [4, 7]. Рекомендации по дезагрегантной терапии содержат прямое указание на назначение ацетилсалициловой кислоты в комбинации с ингибиторами Р2Y12 рецепторов (табл. 2).

 

Таблица 2

Рекомендации по дезагрегантной терапии у больных с ИБС и ОКС [4]

 

Применение ингибиторов Р2Y12 рецепторов не только эффективно, но и экономически приемлемо. Так, клопидогрел экономически оправдан для вторичной профилактики окклюзий коронарных артерий [8], для уменьшения вероятности ОКС после оперативного вмешательства на сосудах сердца [9, 10], для профилактики инсульта у больных с нарушениями ритма сердца, которым противопоказан варфарин из-за опасности кровотечений [11], для комплексной точки – профилактика ОИМ, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак [12].

 

Таблица 1

Ишемия миокарда. Показатели заболеваемости в Российской Федерации в 2009–2010 гг.

 

Тикагрелор также был проанализирован с точки зрения экономии ресурсов здравоохранения в различных странах при оказании помощи при ОКС в сравнении с клопидогрелом (моделировании и экстраполяции результатов исследования PLATO) [13]. Общие затраты на использование ресурсов здравоохранения в группах клопидогрела и тикагрелора были представлены раздельно по ключевым госпитализациям, а также по периодам в 1, 6, 9 и 12 месяцев. Анализ ключевых параметров использования ресурсов здравоохранения показал, что применение тикагрелора в течение 12 месяцев привело к снижению количества койко-дней (среднее различие на пациента – 0,21, по отделению интенсивной терапии – на 0,037 / пациент), а уже после госпитализаций по поводу ключевых событий – к снижению аортокоронарного шунтирования (на 0,01 на пациента) по сравнению с получавшими клопидогрел [14]. В экономических моделях, выполненных по результатам PLATO в ряде стран Европы и Латинской Америки, при сравнении экономической эффективности предпочтение отдавалось тикагрелору [15–17]. Дополнительные затраты, связанные с терапией тикагрелором, не превысили в этих исследованиях пороги готовности платить, установленные для медицинской технологии в каждой стране.

Однако результаты этих хорошо спланированных и выполненных анализов нельзя полностью перенести на нашу систему здравоохранения. В PLATO инвазивное вмешательство при ОКС было проведено 13 408 больным, а консервативное – 5 216 пациентам (т. е. 28% от всей группы в этом исследовании) [18]. Основная проблема экстраполяции результатов заключается в том, что в нашей стране пропорция инвазивных – неинвазивных вмешательств при ОКС иная. Преобладающей же пока российской тактикой ведения больных ОКС без подъема ST является консервативная. По результатам фармакоэпидемиологического исследования, более 78% больных, поступающих с этим диагнозом в лечебные учреждения, лечатся консервативно [19]. Кроме того, все дезагреганты имеют нежелательные побочные реакции (НПР), наиболее частыми и опасными из которых считаются кровотечения [20]. Обращает на себя внимание, что частота кровотечений в исследовании PLATO была различной в зависимости от рассматриваемой группы – с оперативным вмешательством или без такового. В первом случае величина тяжелых кровотечений между группами не различалась, во втором она была достоверно выше в группе тикагрелора [21]. Собственно, поэтому клинико-экономический анализ, основанный на моделировании процессов по сценарию PLATO применительно к нашей действительности, учитывающий НПР (частоту, тяжесть, диагностику, медикаментозное лечение, длительность пребывания в стационаре и пр.), представляется важным для принятия решения о целесообразности использования той или иной медицинской технологии.

Целью исследования был клинико-экономический сравнительный анализ консервативной тактики ведения больных с ОКС с использованием клопидогрела или тикагрелора на основании данных об эффективности и переносимости этих препаратов в исследовании PLATO [22]. Это исследование в части, относящейся к консервативной тактике ведения больных, практически полностью соответствует тактике ведения больных с ОКС в отечественных условиях.

При расчетах использован анализ эффективности затрат (cost effectiveness analysis – CEA) с расчётом коэффициента «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio – CER) [23]. Формула: CER = DC/Ef, где DC – прямые затраты, делённые на эффективность (Ef). Данные по затратам и эффективности были получены в результате применения метода моделирования по Маркову. Под эффективностью понимали количество летальных исходов в течение 12 месяцев после эпизода ОКС [24].

В исследовании PLATO были включены 18 624 пациента, у 13 408 (72%) из них при поступлении в стационар планировали оперативное лечение на сосудах. У остальных 5 216 пациентов осуществлена консервативная тактика лечения (2 615 получали клопидогрел, остальные – 2 601 – тикагрелор).

В расчёт прямых затрат были включены:

• стоимость дезагрегантной терапии;
• стоимость лекарственной терапии основного заболевания (ИБС);
• стоимость терапии осложнений ИБС: повторный ОИМ, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК);
• стоимость терапии НПР при применении дезагрегантов (кровотечения);
• стоимость госпитализаций, амбулаторных визитов, оказания скорой помощи.

Затраты на лекарственные препараты оценены на основании средневзвешенных цен [25], затраты на госпитализацию, амбулаторные визиты и оказание скорой помощи – на основании Программы Государственных гарантий [26].

Группы больных, выбранные для анализа из исследования PLATO, не различались по основным характеристикам, что позволило провести адекватный анализ (табл. 3).

Фармакоэкономическая модель анализа решений был построена таким образом, что в каждой из ветвей модели проанализированы затраты и эффективность в группе из 100 пациентов. Модель начинали с выбора дезагреганта. Средствами терапии были: клопидогрел – 300 мг нагрузочная доза однократно внутрь, затем по 75 мг/сут + ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут внутрь в течение 12 месяцев, либо тикагрелор – нагрузочная доза 180 мг/сут однократно внутрь, затем по 90 мг 2 раза в сутки + ацетилсалициловая кислота 75 мг/сут внутрь максимально в течение 12 месяцев. Фармакотерапию в цикле Маркова продолжали либо до 12 месяцев, либо до момента наступления НПР (кровотечения) или летального исхода. В случае кровотечения считалось, что дезагреганты отменяются, в случае смерти – цикл обрывается (рис. 1). Конечным состоянием цикла Маркова считали летальный исход. Длительность одного цикла – 60 дней, горизонт моделирования – 360 дней в соответствии с имеющимися клиническими результатами (рис. 2–3).

Таблица 3

Базовые характеристики пациентов, включенных в анализ

 

 

 

 

Рис. 1. Показатели общей смертности (по оси ординат в %) в исследовании PLATO в зависимости от времени (в днях наблюдения по оси абсцисс)

 

 

Рис. 2. Показатели частоты больших кровотечений (по оси ординат в %) в исследовании PLATO в зависимости от времени (в днях наблюдения по оси абсцисс)

Рис. 3. Схематическое представление последовательностей переходов в цикле Маркова

 

Динамика количества пациентов по состояниям в цикле Маркова приведена в табл. 4, основанной на данных исследования PLATO.

Таблица 4

Динамика количества пациентов в цикле Маркова

В результате моделирования установлено, что по окончании всех Марковских циклов не было достоверной разницы в числе летальных исходов (OR 1,37 [0,46-4,03]), ОИМ (OR 1,07 [0,08-14,39], ОНМК (OR 0,84 [0,01-143,0] и гастроинтестинальных кровотечений (OR 0,85 [0,39-1,88] между группами клопидогрела и тикагрелора. В качестве стоимости клопидогрела рассмотрена средневзвешенная цена Плавикса (Санофи Винтроп Индустрия, Франция), для тикагрелора – Брилинты (АстраЗенека, Великобритания), для ацетилсалициловой кислоты – генерических препаратов (табл. 5) [25].

 

Таблица 5

Стоимость дезагрегантной терапии

Примечание. * – вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг/сут

Стоимость месяца амбулаторного лечения, рассчитанная нами, включавшая в себя стоимость лекарственных препаратов и одно посещение врача в поликлинике, составила 1 221,0 руб./больной [27] (табл. 6). Стоимость 1 дня лекарственной терапии ИБС в амбулаторных условиях в соответствии с действующим стандартом оказания медицинской помощи, за исключением дезагрегантной терапии, составляет 33,43 руб. Стоимость одного амбулаторного посещения в соответствии с программой государственных гарантий составляет 218,10 руб. [26].

Таблица 6

Исходные параметры для амбулаторного лечения ИБС

Частота и стоимость осложнений ИБС и дезагрегантной терапии приведены в табл. 7 и рис. 4. Исходя из частоты событий, стоимость ОИМ при применении клопидогрела на 100 больных ОКС будет меньше, чем тикагрелора, а ОНМК – наоборот [28]. Частота осложнений ИБС была признана равновероятной, независимо от времени, прошедшего после ОКС.

Таблица 7

Частота, и стоимость терапии осложнений в группах сравнения

 

 

Рис. 4. Частота осложнений в исследовании PLATO (в год на 100 больных)

 

При анализе частоты кровотечений в исследовании PLATO мы не учитывали кровотечения, приведшие к летальному исходу, и внутричерепные кровотечения, т.к. эти состояния соответствуют развитию геморрагического инсульта и затраты на их терапию относятся к затратам на лечение ОНМК. При расчете стоимости лечения кровотечений было сделано следующее допущение: все кровотечения, ставшие осложнениями дезагрегантной терапии, были отнесены к гастроинтестинальным, поскольку именно они являются наиболее частым осложнением при приеме дезагрегантов [29].

Стоимость терапии гастроинтестинальных кровотечений складывалась из:

• стоимости оказания скорой медицинской помощи в соответствии со стандартом медицинской помощи больным желудочно-кишечным кровотечением неуточненным [30] (табл. 8);
• стоимости госпитализации из расчёта средней длительности – 12 дней [31];
• стоимости лекарственных препаратов (табл. 9) и компонентов крови (эритроцитарная масса, свежезамороженная плазма, тромбоцитарная масса) с учетом частоты назначения в исследовании PLATO для разных групп больных [13];
• стоимости наблюдение за гемотрансфузией [32];
• расходов на эзомепразол – единственный ингибитор протонной помпы, имеющий в России показания в виде желудочно-кишечных кровотечений, назначаемый согласно Международным рекомендациям по профилактике и лечению гастроинтестинальных кровотечений [33].

 

 

Таблица 8

Стоимость лекарственных препаратов при оказании скорой медицинской помощи при гастроинтестинальном кровотечении [30]

 

При расчётах стоимости терапии кровотечений учитывали стоимость процедуры переливания компонентов крови. Стоимость организации гемотрансфузии (врачебный осмотр, определение группы крови, резус-фактора и проведения пробы на совместимость, наблюдение после гемотрансфузии и др.) без учёта стоимости кровезаменителя (-ей) составляет 4496,45 руб. на 1 процедуру [32]. Стоимость купирования кровотечения в группе клопидогрела была несколько меньше, чем в группе тикагрелора (табл. 9), к тому же частота этих кровотечений при применении клопидогрела меньше, что в совокупности характеризуется меньшими затратами на лечение НПР в группе Плавикса.

Таблица 9

Стоимость купирования гастроинтестинального кровотечения

Суммарные прямые затраты при использовании рассматриваемых дезагрегантов для лечения ОКС в расчёте на одного пациента (горизонт моделирования – 360 дней) включали в себя:

• стоимость дезагрегантной терапии;
• стоимость лекарственной терапии основного заболевания (ИБС);
• стоимость терапии осложнений ИБС (повторный ОИМ, ОНМК);
• стоимость терапии НПР при применении дезагрегантов (кровотечения) с учётом их частоты (рис. 5).

 

 

Рис. 5. Структура затрат при лечении ОКС (консервативная тактика) в расчёте на одного пациента

 

Суммарные прямые затраты на одного пациента после 12 месяцев лечения при использовании клопидогрела составили 90 052,43 руб., что сопоставимо с общей стоимостью применения тикагрелора – 94 050,61 руб. При одинаковой эффективности (лечение в течение года без смертельного исхода, ОИМ, инсульта или НПР в виде гастроинтестинального кровотечения) клопидогрел имеет несколько лучший параметр стоимость – эффективность у больных с ОКС, которым не показано оперативное вмешательство (табл. 10, рис. 6).

 

Рис. 6. Соотношение затрат и показателя эффективности при применении клопидогрела и тикагрелора у больных с ОКС, которым показана консервативная тактика ведения

 

Для определения наиболее предпочтительной стратегии терапии был проведен анализ эффективности затрат. В качестве показателя эффективности использовали количество пациентов (из 100), которым был проведен курс дезагрегантной терапии в течение года (6 циклов) и у которых за это время не наблюдалось кровотечений, ОНМК и ОИМ.

Таблица 10

Результаты анализа эффективности затрат

Как видно из табл. 10, стоимость лечения одного пациента в течение года без осложнений (кровотечения, ОИМ, ОНМК) при использовании тикагрелора выше по сравнению с клопидогрелом (141 068,86 руб./пациент/год и 135 702,87 руб./пациент/год), что может свидетельствовать о несколько большей экономической целесообразности применения клопидогрела у больных, подлежащих консервативной тактике ведения в российских условиях.

Вместе с тем, учитывая нижеприведённые ограничения нашего анализа, более корректным будет следующее заключение.

Результаты зарубежных фармакоэкономических исследований, выполненных на основании исследования PLATO и показавших экономию ресурсов здравоохранения в случае применения тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, не могут использоваться в российских условиях для принятия решения о выборе дезагреганта при консервативной технологии ведения ОКС. Основанием для такого вывода является разница в клинических результатах, в том числе НПР дезагрегантной терапии, между группами больных, подвергшихся оперативному вмешательству или консервативной фармакотерапии. В связи с преобладанием консервативной медицинской технологии лечения ОКС в России, адаптация клинических и пересчёт экономических последствий по исследованию PLATO исключительно важен для принятия решения о выборе дезагрегантной терапии.

Моделирование результатов PLATO в отечественных условиях показало тенденцию к меньшему количеству смертельных исходов и инсультов при консервативном лечении больных ОКС тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. Вместе с тем, она недостоверна и не приводит к лучшим фармакоэкономическим результатам, прежде всего потому что возрастает частота гастроинтестинальных кровотечений, требующих фармакологической и иной коррекции, что увеличивает затраты.

В наших условиях при отсутствии противопоказаний при консервативной тактике ведения ОКС стратегия с применением клопидогрела является целесообразной с клинико-экономической точки зрения:

• при использовании клопидогрела снижение абсолютного риска гастроинтестинальных кровотечений по сравнению с тикагрелором составляет 12%;
• прямые затраты при использовании клопидогрела у одного пациента с ОКС в течение года сопоставимы с таковыми при использовании тикагрелора;
• анализ эффективности затрат показал некоторые преимущества применения клопидогрела перед тикагрелором при лечении в течение 12 месяцев после ОКС при отсутствии ОИМ, ОНМК и гастроинтестинального кровотечения.

Ограничения исследования 

Клинико-экономический анализ выполнен на основании одного рандомизированного мультицентрового контролируемого исследования, в той его части, которая характеризует консервативную тактику ведения больных ОКС.

Расчёт стоимости терапии кровотечений сделан на основании:

а) допущения, что все кровотечения, за исключением летальных и геморрагического инсульта, являются гастроинтестинальными;

б) в качестве ингибитора протонной помпы был выбран эзомепразол, поскольку только он из зарегистрированных в нашей стране препаратов этого класса имеет соответствующие показания.

Устойчивость модели с помощью анализа чувствительности не проверялась.

Поскольку фактически проводился анализ совместного применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, возможна экстраполяция результатов, полученных в данной экспертизе, на комбинированный препарат Коплавикс (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота), имеющий одинаковые ценовые характеристики с Плавиксом.

Литература

 

1. Заболеваемость населения России в 2010 году. Статистические материалы // Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Департамент развития медицинской помощи и курортного дела. ФГУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Росздрава. Часть 3. – 152с.http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/stat/118 по состоянию на 16 июля 2012.
2. Бочкарев И.Н., Аксенова М.Б., Хлевчук Т.В. Острый коронарный синдром и его лечение. 2-е изд., испр. и доп. М.: Практическая медицина, 2009. 172 с.
3. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Рекомендации ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. Т. 8, № 5. С. 32.
4. Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. 2011. Vol. 32, № 23. P. 2999–3054.
5. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. ESC guidelines on management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation // Rev. Esp. Cardiol. 2009. Vol. 62, № 3. Р. 293, e1-47.
6. Roffi M., Eberli F.R. Diabetes and acute coronary syndromes // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009;23(3):305-316
7. Armstrong P.C., Peter K. GPIIb/IIIa inhibitors: from bench to bedside and back to bench again // Thromb. Haemost. 2012. Vol. 107, № 5. Р. 808–814.
8. Jones L., Griffin S., Palmer S. et al. Clinical effectiveness and cost-effectiveness of clopidogrel and modified-release dipyridamole in the secondary prevention of occlusive vascular events: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assess. 2004. Vol. 8, № 38. Р. 1–196.
9. Дронова Е.П., Лопатин Ю.М. Клинико-экономический анализ оригинальной и генерической форм клопидогрела при ишемической болезни сердца после различных эндоваскулярных вмешательств // Качественная клиническая практика. 2010. № 1. С. 61–67.
10. Johnston S.S., Bell K., Gdovin J. et al. Coronary artery bypass graft surgery in acute coronary syndrome: incidence, cost impact, and acute clopidogrel interruption // Hosp. Pract. (Minneap). 2012. Vol. 40, № 1. Р. 15–23.
11. Coleman C.I., Straznitskas A.D., Sobieraj D.M. et al. Cost-effectiveness of clopidogrel plus aspirin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation in whom warfarin is unsuitable // Am. J. Cardiol. 2012. Vol. 109, № 7. Р. 1020–1025.
12. Greenhalgh J., Bagust A., Boland A. et al. Clopidogrel and modified-release dipyridamole for the prevention of occlusive vascular events (review of Technology Appraisal No. 90): a systematic review and economic analysis // Health Technol. Assess. 2011. Vol. 15, № 31. Р. 1–178.
13. James S., Akerblom A., Cannon C.P. et al. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y(12) receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial // Am. Heart J. 2009. № 157. Р. 599–605.
14. Nikolic E., Janzon M., Hauch O. et al. Cost-effectiveness of treating acute coronary syndrome patients with ticagrelor for 12 months: results from the PLATO study // Eur. Heart J. 2012 Jun 19. [Epub ahead of print] http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/early/2012/06/19/uheartj.ehs149.full.pdf+html.
15. Thurston S., Heeg B., Hofste C. Ticagrelor for the treatment of acute coronary syndrome (ACS): a dutch analysis based on PLATO trial // Value in Health. 2011. Vol. 14, № 7. A380, PCV87.
16. Maciosh T., Niewada M., Perkowski P. et al. Long-term cost-effectiveness analysis of ticagrelor in patients with acute coronary syndrome from a polish healthcare perspective // Value in Health. 2011. Vol. 14, № 7. A377, PCV72.
17. Garsia-Castillo A., De-los-Rios M., Polanco A.C. et al. Long-term cost-effectiveness analysis of ticagrelor in patients with acute coronary syndrome (ACS) from a mexican public and private healthcare perspective based on data from PLATO trial // Value in Health. 2011. Vol.14, № 7. A379, PCV86.
18. Held C. Lessons from platelet inhibition and patient outcomes // Curr. Opin. Cardiol. 2012. Vol. 27, № 4. Р. 355–360.
19. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Регистр РЕКОРД. Лечение больных с острыми коронарными синдромами в стационарах, имеющих и не имеющих возможности выполнения инвазивных коронарных процедур // Кардиология. 2010. № 7. С. 8–14.
20. Eikelboom J.W., Hirsh J., Spencer F.A. et al. Antiplatelet drugs: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: american college of chest physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. № 141(2 Suppl.). 89S-119S.
21. Richard C. Becker R.C., Bassand J-P., Andrzej Budaj A. et al. Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial // European Heart Journal. 2011. № 32. Р. 2933–2944.
22. James S.K., Roe M.T., Cannon C.P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial // BMJ. 2011. № 342. d3527.
23. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология – практика приемлемых решений. Ред. В.Б. Герасимов, А.Л. Хохлов, О.И. Карпов. М.: Медицина, 2005. 352с.
24. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 36, № 11. Р. 1045–1057.
25. http://www.medlux.ru/ по состоянию на 29 июня 2012 г.
26. О программе государственных гарантии оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи на 2012 г. Постановление Правительства РФ от 21 октября 2011 г., № 856.
27. Стандарт медицинской помощи больным стенокардией: приказ № 229 Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 02.11.2004.
28. Колбин А.С., Татарский Б.А., Бисерова И.Н., Белоусов Д.Ю. и др. Социально-экономическое бремя мерцательной аритмии в Российской Федерации // Клин. фармакология терапия. 2010. Т. 19, № 4. С. 17–22.
29. Varenhorst C., James S. Which antiplatelet agent for whom? Which patient populations benefit most from novel antiplatelet agents (ticagrelor, prasugrel)? // Curr. Cardiol. Rep. 2012. Т. 14, № 4. Р. 486–492.
30. Стандарт медицинской помощи больным с желудочно-кишечным кровотечением неуточненным. Приказ №647 Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 05.09.2006.
31. Генеральное тарифное соглашение ОМС на 2012 г. Приложение 4. http://www.spboms.ru/kiop/main?page_id=338.
32. Жибурт Е.Б., Белоусов Д.Ю., Шестаков Е.А., Белоусов Ю.Б. Фармакоэкономический анализ применения Гемопюра в условиях плановых ортопедических операций // Качественная клиническая практика. 2012. № 1. С. 44–55.
33. Barkun A.N., Bardou M., Kuipers E.J. et al. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding // Ann. Intern. Med. 2010.  Vol. 152, № 2. Р. 101-113.
34. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., Белоусов Д.Ю. Четыре стратегии лечения анемий у онкологических больных в России // Качественная клиническая практика. 2008. № 2. С. 71–78.
35. http://www.medorginfo.ru/clinic/opk/haemtrans?page=2 (дата обращения 12.02.2012)