Согласие на участие в КИ. Как сделать его действительно информированным

Клинические исследования, то есть изучение новых лекарственных средств с привлечением здоровых или больных людей в качестве испытуемых, безусловно, имеют огромное значение для прогресса медицины и фармации. Именно на результаты тщательно спланированных и скрупулезно проведенных клинических исследований опирается «медицина, основанная на доказательствах» (evidence-based medicine), только из клинических исследований можно получить сведения об эффективности лекарственного средства, профиле его побочных эффектов, взаимодействии с другими препаратами и т.д. При проведении таких исследований большое значение имеет этический аспект отношений врач — пациент. Вопросы этики в клинических исследованиях стали поднимать относительно недавно — одним из первых официальных международных документов, в котором сформулированы этические принципы проведения испытаний с участием людей, называют Нюрнбергский кодекс (1947 г.), в то время как первое упоминание об эксперименте, который сегодня мы бы назвали контролируемым клиническим испытанием, относится к 600 г. до н.э. (сравнение вегетарианской и королевской диет, инициированное Даниилом Иудейским, в Древнем Вавилоне) [1, 2]. Однако в течение последних 60 лет был достигнут величайший прогресс в защите прав и свобод граждан, принимающих участие в клинических исследованиях в качестве испытуемых. Одним из элементов такой защиты является обязательная процедура всестороннего информирования и добровольного согласия участника — так называемого информированного согласия. Однако чтобы историческая картина выглядела более полно, необходимо упомянуть и американского врача Уильяма Бомонта (William Beaumont), который еще в 1833 г. говорил о необходимости добровольного согласия людей на участие в исследованиях, и указ прусского министра здравоохранения 1900 г., который запрещал медицинские вмешательства, не нацеленные на диагностику, лечение или иммунизацию, без предварительного согласия субъекта таких вмешательств, и др. Сам термин «информированное согласие» (informed consent) появился в англоязычной среде только в 1957 г., а в 1960 г. получил широкое распространение [3].

Согласно официальному определению, введенному Порядком проведения клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических исследований, информированное согласие — это «решение принять участие в клиническом исследовании, которое должно быть составлено в письменной форме, датировано и подписано, принято добровольно после надлежащего информирования о характере исследования, его значении, влиянии и риске, соответствующим образом документально оформляется, принимается каким-либо лицом, которое в состоянии дать согласие, или его законным представителем, в исключительных случаях, если соответствующее лицо не может писать, оно может дать согласие устно в присутствие как минимум одного свидетеля» [4]. Данное определение основано на толковании термина Европейской директивой 2001/20/ЕС (ст. 2 п. j) [5], которое в свою очередь опирается на трактовку Руководства по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации (International Conference on Harmonization) — «процесс, которым испытуемый добровольно подтверждает свое желание участвовать в конкретном исследовании, после ознакомления со всеми аспектами исследования, которые могут повлиять на принятие такого решения; информированное согласие документируется с помощью письменной подписанной и датированной формы информированного согласия» [6, 7].

Кроме собственно определения, вышеприведенные документы дают и более подробные рекомендации относительно содержания и процедуры. Так, в ICH GCP этому вопросу посвящен целый подраздел (4.8), в котором, в том числе, постулируется необходимость информированного согласия испытуемого до начала исследования (п. 4.8.8), вводится понятие независимого свидетеля (п. 4.8.9), ограничивается использование специальной терминологии (п. 4.8.5), описываются требования к привлечению испытуемых в нетерапевтические исследования (п. 4.8.13 и 4.8.14) и в случае неотложных состояний (п. 4.8.15) и др. Особого внимания заслуживает основополагающий п. 4.8.10, содержащий сведения об обязательном объеме (20 подпунктов) информации, которая должна быть доведена до испытуемого в письменном виде и, соответственно, содержаться в документе, подтверждающем факт информированного согласия [6, 7]:

1. Экспериментальный характер исследования;

2. Цель клинического исследования;

3. Виды лечения в ходе исследования и вероятность случайного распределения в каждую из групп;

4. Процедуры исследования, включая все инвазивные;

5. Ответственность испытуемого

6. Экспериментальные аспекты клинического исследования;

7. Объективно ожидаемые риски или неудобства для испытуемого, а также (если применимо) для эмбриона, плода или грудного младенца;

8. Объективно ожидаемая польза. В случае отсутствия ожидаемой клинической выгоды для испытуемого он должен быть уведомлен об этом;

9. Альтернативные процедуры или лечебные курсы, которые могут быть доступны испытуемому, их важные потенциальные риск и польза;

10. Компенсация и/или лечение испытуемого в случае связанного с исследованием ущерба;

11. Ожидаемая оплата испытуемым, если предполагается;

12. Ожидаемые расходы испытуемого, связанные с его участием в клиническом исследовании, если предполагаются;

13. Утверждение о том, что участие испытуемого в клиническом исследовании является добровольным и что испытуемый может отказаться от участия или прекратить свое участие в любое время без каких-либо штрафных санкций или потери привилегий;

14. Утверждение о том, что монитор(-ы), аудитор(-ы), независимые этические комиссии и регуляторные органы будут иметь непосредственный доступ к первичной медицинской документации испытуемого для проверки процедур и/или данных клинического исследования без нарушения права испытуемого на конфиденциальность. Подписывая форму письменного информированного согласия, испытуемый или его законный представитель дают разрешение на такой доступ к этой документации;

15. Утверждение о том, что записи, позволяющие идентифицировать личность испытуемого, будут храниться в тайне и не будут доступны общественности в рамках, установленных соответствующими законами и правилами. При публикации результатов исследования анонимность испытуемого будет сохранена;

16. Утверждение о том, что испытуемый или его законный представитель будут своевременно ознакомлены с новой информацией, которая может повлиять на желание испытуемого продолжать участие в исследовании;

17. К кому (с предоставлением списка) обращаться испытуемому с вопросами относительно клинического исследования, прав испытуемого при участии в клиническом исследовании, а также в случае нанесения испытуемому ущерба в результате участия в исследовании;

18. Возможные обстоятельства и/или причины, по которым участие испытуемого в исследовании может быть прекращено;

19. Ожидаемая продолжительность участия испытуемого в клиническом исследовании;

20. Примерное количество испытуемых, вовлеченных в клиническое исследование.

В странах ЕС, кроме положений ICH GCP и Директивы 2001/20/ЕС, при составлении информации для испытуемого и формы информированного согласия необходимо руководствоваться и положениями Детального руководства по формату документов, подающихся в этический комитет [8], а также учитывать требования о защите конфиденциальной информации, в соответствии с Директивой 95/46/EC [9]. Так, например, в руководстве отдельно прописана необходимость указывать, что в случае отказа испытуемого от дальнейшего участия в исследовании его новые медицинские данные не будут заноситься в базу данных, а все уже собранные данные могут быть отозваны, а также право испытуемого или его законного представителя быть уведомленным о каких-либо планах по проведению дополнительного, не предусмотренного формой информированного согласия, анализа данных (в этих случаях необходимо запрашивать отдельное согласие испытуемого, а он в свою очередь имеет право отказаться от участия в таком дополнительном анализе). Если в ходе клинического исследования предполагается проведение генетических тестов, испытуемому должна быть дана исчерпывающая информация об этом, включая описание и обоснование таких генетических анализов, список планируемых тестов и указание, будут ли храниться биологические образцы для проведения дополнительных анализов в будущем, а также указание о том, что пациент может отказаться от проведения генетических тестов, но в то же время принять участие в негенетической части клинического исследования. Требования украинского законодательства относительно минимального объема предоставляемой испытуемому информации в общем повторяют таковые ICH GCP и Европейской директивы.

Отдельного внимания заслуживает вопрос понятного и доступного для испытуемых изложения информации в форме информированного согласия (требование п. 4.8.6 ICH GCP). Это особенно важно в случаях, когда к участию в исследовании планируют привлекать людей с ограниченными в силу возраста и/или заболеваний интеллектуальными возможностями (например пациенты с деменцией легкой и средней степени тяжести, пациенты пожилого и старческого возраста и др.), исследуемый препарат или процедуры исследования обладают большим количеством побочных эффектов, которые необходимо описать доступным испытуемому языком без использования медицинских терминов, у испытуемых мало времени для ознакомления с документом и обсуждения всех непонятных вопросов (например в случае достаточно острой патологии, когда решение об участии в исследовании необходимо принять в течение нескольких часов). Однако зачастую составляют формы информированного согласия на основании протокола клинического исследования, написанного сложным медицинским языком, специалисты, имеющие специальное (медицинское) образование, которые знакомы с большинством терминов. Им сложно оценить «понятность» изложения для потенциального пациента, а тем более определить средний интеллектуальный (образовательный) уровень в целевой группе, не имея соответствующих инструментов и источников информации.

Для английского языка были разработаны так называемые индексы читабельности — меры определения сложности восприятия текста читателем (при этом «понятным» текст обычно считается, если человек понял как минимум 80% представленной информации, в то время как для информированного согласия желательно достичь 100% понимания). Индексы читабельности могут вычисляться на основе нескольких параметров: длины предложений, длины слов, удельного количества наиболее часто употребимых и редко употребимых слов и т.д., и оцениваются как «понятность» текста для той или иной части популяции (например, текст для школьников 5-го класса, текст для выпускников ВУЗов и т.д.). В США проводятся специальные исследования, дающие возможность соотнести численное значение индексов с определенной популяционной группой — это дает возможность ориентироваться на то или иное численное значение индекса при составлении информированного согласия в клинических исследованиях. Однако в связи с особенностями каждого языка (средняя длина предложений и длина слов, использование артиклей и предлогов, способы связи слов в предложении и т.д.) формулы для вычисления индексов в одном языке нельзя использовать для другого, необходима их коррекция. А учитывая различный средний образовательный уровень и его распределение в популяциях разных стран, невозможно экстраполировать и оценку полученных численных значений индексов. К сожалению, ни для русского, ни для украинского языков подобные индексы не разработаны (хотя для русского языка существует откорректированные версии английских индексов), что, безусловно, затрудняет написание и экспертную оценку информации для испытуемых и формы информированного согласия. Несмотря на это в каждом конкретном случае необходимо искать золотую середину между полнотой изложения информации, ее простотой и адекватным объемом. Кроме того, составляя форму информированного согласия на русском или украинском языках, необходимо помнить, что перегруженность причастными и деепричастными оборотами, большое количество сложных предложений, большое количество определений к одному слову и специальная терминология существенно ухудшают восприятие текста.

Нельзя также забывать и о качественном полиграфическом исполнении информационного буклета для пациента и формы информированного согласия (эти параметры также должны оцениваться комиссией по вопросам этики), ведь на полноту восприятия испытуемым информации влияет качество бумаги (например, на желтой бумаге ниже контрастность букв, а мелованный лист более интенсивно отражает свет и затрудняет чтение), жирность букв и расстояние между ними (жирные близко расположенные буквы могут сливаться и затруднять чтение), пропорции и размеры букв, конфигурация и размер шрифтов (предпочтительно избегать фигурных шрифтов), длина строк, ширина полей страницы и т.д. Такие детали необходимо принимать во внимание при подготовке документации в каждом клиническом исследовании (сотрудники контрактных исследовательских организаций и клинических баз должны понимать важность полиграфического исполнения информированного согласия и не допускать некачественного копирования или распечатки этого документа, уменьшения шрифта для экономии бумаги, использования цветных листов без предварительного согласования и т.д.), а также в отдельных случаях (например в офтальмологических исследованиях нужно заранее оценить остроту зрения целевой группы пациентов и принимать ее во внимание при разработке макета информированного согласия). Несмотря на большой опыт проведения клинических исследований в США и странах ЕС и вниманию к соблюдению этических принципов на всех этапах подготовки и проведения исследований, недостатки формы информированного согласия остаются частой находкой при инспекциях регуляторных органов. Для примера в таблице приведен исчерпывающий список проблем, касающихся содержания и читабельности информированных согласий, выявленных при инспекциях FDA (информированные согласия были одобрены спонсором исследования и комиссией по вопросам этики) [10].

Таблица

Частые проблемы, связанные с содержанием и читабельностью форм информированных согласий, выявленные в ходе инспекций fda
(по [10] с сокращениями)

Наиболее сложными в этическом плане ситуациями, с которыми приходится сталкиваться исследователям и членам комиссий по вопросам этики, являются клинические исследования с участием детей и недееспособных лиц, клинические исследования в неотложных ситуациях и нетерапевтические исследования (то есть исследования без какой-либо клинической пользы для испытуемых). Эти вопросы прописаны в ICH GCP, Европейской директиве и отечественном Порядке проведения клинических исследований только рамочно, что иногда затрудняет их интерпретацию. Неуверенность может возникать при толковании термина «законный представитель» — в этом случае необходимо вспомнить, что реализация принципов ICH GCP должна базироваться на всем комплексе законодательства страны реализации. В Украине термин «законный представитель» определяется в законе «О гражданстве Украины» (родители, усыновители, родители-воспитатели, опекуны, попечители, представители учреждений, которые выполняют обязанности опекунов и попечителей) [11] и в законе «О психиатрической помощи» (родители (усыновители), опекуны или другие лица, уполномоченные законом представлять интересы лиц, которые страдают психическими нарушениями, в том числе осуществлять защиту их прав, свобод и законных интересов при оказании психиатрической помощи) [12]. Очевидно, что взрослые дети престарелых родителей или дети/родители совершеннолетних пациентов с тяжелой психиатрической патологией, а также другие их родственники, знакомые или соседи не являются законными представителями и не могут подписывать информированное согласие вместо испытуемого (за исключением случаев официально оформленного опекунства или попечительства).

При включении в клинические исследования детей информированное согласие обязаны дать оба родителя (за исключением случаев официально подтвержденного лишения родительских прав). Даже в тех случаях, когда согласие на участие в исследовании дают родители или законные представители недееспособного пациента, самому испытуемому должна быть предоставлена объективная информация об исследовании, рисках и неблагоприятных эффектах в доступной ему форме. Основополагающим принципом в этих случаях остается уважение к человеку (будь то ребенок или недееспособный взрослый пациент). Необходимо принимать во внимание, что ребенок может и должен принимать участие в принятии окончательного решения о своем участии в исследовании, и его отказ является непреодолимым препятствием для включения маленького пациента в клиническое исследование. В исключительных случаях ребенок может быть включен в клиническое исследование на основании согласия обоих родителей (без согласия самого ребенка) — например если исследование не представляет чрезмерного риска, но предлагает ощутимую и необходимую терапевтическую пользу (к примеру исследование нового лекарственного средства для лечения детского онкологического или наследственного заболевания, для которого не существует альтернативного эффективного метода лечения). Однако такая возможность должна быть прописана в протоколе клинического исследования, а предполагаемая процедура одобрена комиссией по вопросам этики.

Возрастные рамки, в которых дети могут или должны давать отдельное согласие на участие в исследовании, не прописаны в ICH GCP (только утверждение о том, что необходимо сообщать информацию в доступной форме и учитывать явное несогласие), а определяются законодательством каждой конкретной страны (или штата). По сути этот возраст определяется на основании психофизиологических особенностей каждой возрастной группы, может отличаться в зависимости от исследования и в каждом случае должен быть одобрен комиссией по вопросам этики (имеющей достаточный уровень компетентности в педиатрии). В тренинговых материалах и некоторых статьях иногда звучат следующие «рамочные» рекомендации (для США): до 7 лет письменное согласие ребенка не требуется, достаточно письменного согласия родителей; с 7 до 13 лет дополнительно к согласию родителей требуется письменное согласие в сокращенной, адаптированной по возрасту форме; с 14 до 17 лет подросток ставит свою подпись на полной форме, рядом с подписями родителей.

В украинском законодательстве также нет четкого определения возрастных рамок для каждого из указанных вариантов оформления информированного согласия на участие в клинических исследованиях, однако особенностью является информирование и согласие обязательно обоих родителей; обязательно также учитывать явное нежелание ребенка принимать участие в исследовании (вне зависимости от его возраста). Все особенности информирования пациентов и их родителей в педиатрических исследованиях должны быть четко и подробно прописаны в протоколе, рассмотрены и одобрены комиссией по вопросам этики и неукоснительно выполняться при проведении исследования на клинических базах.

Еще одним важным и не до конца понятным вопросом является трактовка понятия «независимый свидетель» — кто может им быть и в каких случаях его участие необходимо ICH GCP определяет независимого свидетеля как независимого от клинического исследования человека, который не подвержен недобросовестному влиянию членов исследовательской команды, присутствует при информировании испытуемого, если тот не умеет читать, и читает информацию, изложенную в информированном согласии, испытуемому (п. 1.26). П. 4.8.9 ICH GCP указывает, что, подписывая форму информированного согласия, независимый свидетель подтверждает, что информация из формы была полностью объяснена испытуемому и понята им, и что испытуемый добровольно согласился участвовать в клиническом исследовании. Детальное европейское руководство [8] рекомендует также сообщать испытуемому обоснование для участия свидетеля, информацию о методе выбора свидетеля и о процедуре получения согласия. В украинском законодательстве независимый свидетель упоминается только в Руководстве 42-7.0:2005 [7] — в тех же формулировках, что и в ICH GCP. Однако в докладах и на тренингах представители регуляторных органов рекомендуют привлекать независимого свидетеля к подписанию информированных согласий только в том случае, если такая процедура (и обоснование для ее применения) описана в протоколе и одобрена комиссией по вопросам этики — в противном случае нельзя исключить злоупотребления и нарушения прав испытуемых. Выбор свидетеля также довольно сложен, так как необходимо гарантировать его «независимость». Так, не рекомендуется привлекать для этой роли членов исследовательской команды; сотрудники клинической базы, не участвующие в исследовании, могут быть свидетелями, только если они не находятся под прямым влиянием исследователя (например, если исследователь главный врач); родственники испытуемого могут иметь конфликт интересов и не действовать в его интересах, поэтому также не являются достаточно «независимыми» [10].

Процедура информирования пациента и получения информированного согласия при неотложных состояниях должна быть четко прописана в протоколе клинического исследования и тщательно оцениваться комиссией по вопросам этики при проведении экспертизы материалов для того, чтобы исключить возможность нарушения прав испытуемых. n

(Продолжение следует)

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ветхий завет. Книга пророка Даниила, глава 1:11-15.

2. Гуляев Д.В. Первая научно-практическая школа неврологов «Карпатские чтения», октябрь 2007.

3. Are you truly informed about informed consent? Lisa Golec – Monitor, Fall 2004.

4. Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, затверджений наказом МОЗ України від 13.02.2006 р. № 66.

5. Directive 2001/20/ЕС of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001.

6. ICH Harmonized Tripartie Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6). — Jan 1997.

7. Настанова з клінічних досліджень «Належна клінічна практика» 42-7.0:2005.

8. Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use. February 2006, Revision 1.

9. Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council of 24 October 1995, as amended by Regulation (EC) No 1882/2003.

10. Good Clinical Practice: Question&Answer Reference Guide/Edited by M.P. Mathieu — Barnett International — May 2007.

11. Закон України «Про громадянство України», 2001.

12. Закон України «Про психіатричну допомогу», 2000.

13. Основи законодавства України про охорону здоров’я, 1996.

Елена Руднева

http://www.apteka.ua/archives/641/27028.html