Процедура рандомизации и раскрытие кода

Термин «рандомизация» произошел от англ. слова random (сделанный или выбранный наугад, беспорядочный) и в контексте клинических исследований обозначает случайный характер процесса распределения испытуемых в основную(-ые) и контрольную(-ые) группы [1]. Применение процедуры рандомизации обеспечивает более надежную статистическую основу количественной оценки различий между исследуемым(-и) препаратом(-ами) и контролем, способствует более равномерному распределению прогностических факторов (известных и неизвестных). В комбинации с процедурой ослепления рандомизация позволяет свести к минимуму систематическую ошибку (неслучайное, однонаправленное отклонение результатов исследования от истинных значений), связанную с распределением испытуемых по группам лечения (так как обеспечивает невозможность предвзятого распределения) [2]. Поэтому рандомизированные исследования считаются более доказательными и информативными, чем те, в которых отсутствует процедура рандомизации, а золотым стандартом доказательности (класс I) являются рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования. Процедура рандомизации в каждом конкретном клиническом исследовании заранее закрепляется протоколом, должна неукоснительно выполняться, а все отклонения от нее должны быть включены в отчет об исследовании (как факторы, влияющие на окончательный вывод) [3].

Основные обязанности ответственного исследователя и уполномоченных соисследователей, связанные с рандомизацией, указаны в соответствующем пункте ICH GCP [4, 5]:

4.7. Исследователь должен придерживаться методики рандомизации в ходе исследования, если таковая предусмотрена, и обеспечивать, чтобы раскрытие кода происходило только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится слепым методом, исследователь должен немедленно зарегистрировать и объяснить спонсору какое-либо преждевременное раскрытие кода исследуемого(-ых) препарата(-ов) (например, случайное раскрытие кода или раскрытие кода в связи с серьезным побочным явлением).

Основной целью введения этих требований (как и самой рандомизации) является борьба с системной ошибкой на уровне исследователя. Очевидно, что процедура рандомизации, описанная в протоколе, должна неукоснительно выполняться, как и все другие процедуры. Поскольку при нарушении процедуры рандомизации на одной клинической базе под сомнение могут быть поставлены результаты всего исследования, сложно переоценить важность следования прописанным инструкциям для каждого конкретного исследователя. Как известно, любые действия в ходе клинического исследования необходимо тщательно документировать. Преждевременное раскрытие рандомизационного кода при слепом исследовании (то есть получение информации о том, какое именно лечение получает конкретный испытуемый) является событием, влияющим на сбор и оценку данных, поэтому исследователь обязан немедленно известить спонсора (или его представителей), предоставить ему исчерпывающие объяснения, а затем следовать полученным инструкциям. Если раскрытие кода произошло в связи с невыполнением оговоренных процедур одним из соисследователей, ответственный исследователь должен провести дополнительное обучение персонала (и задокументировать этот факт в файле исследования) для предотвращения повторения подобной ситуации.

Вопрос-ответ
Какие существуют типы рандомизации? В чем их преимущества и недостатки?

Выделяют фиксированную рандомизацию (простую, блоковую и стратифицированную), динамическое распределение (метод «несимметричной монеты» и адаптивную рандомизацию). При фиксированной рандомизации пациент распределяется в ту или иную группу на основании случайных чисел, полученных из специальных таблиц или сгенерированных с помощью компьютерной программы. Простая рандомизация предполагает равновероятное распределение испытуемых в группы. Так, в случае, если имеются две группы — основная и контрольная, то есть вероятность попадания в группу лечения равна вероятности попадания в группу контроля и равна 50%. В таком случае возможно возникновение на определенном этапе исследования существенной разницы в численности групп, дисбаланса групп по возрасту, полу, тяжести заболевания и другим признакам. Метод блоковой рандомизации помогает достичь большей сбалансированности между группами по численности испытуемых в каждый момент проведения исследования — рандомизационная последовательность в этом случае формируется из блоков заданной длины, внутри которых и проводится случайное распределение [6, 7].

Пример готовой рандомизационной последовательности при блоковой рандомизации 16 испытуемых (размер блока фиксирован) приведен на рисунке. «А» означает распределение в группу А, «Б» — в группу Б, длина блока 4, вероятность распределения в ту или иную группу в соответствии с протоколом равна 50%. В этом примере первый рандомизированный пациент будет распределен в группу А, второй и третий в группу Б и так далее до 16 пациента, который попадает в группу А. Исследователь не имеет доступа к рандомизационной последовательности и не знает, в какую группу попадет каждый следующий испытуемый.

Однако при блоковой рандомизации исследователь может спрогнозировать, в какую группу будет распределен следующий испытуемый (если известен размер блока, предыдущие распределения внутри блока, а одна из двух групп внутри блока полностью укомплектована) — например, очевидно, что пациенты 7 и 8 из рисунка будут распределены в группу А, если известно, что длина блока 4, а пациенты 5 и 6 были распределены в группу Б. С целью недопущения такой возможности можно использовать случайное определение размера блоков (с использованием генератора случайных чисел) или не раскрывать информацию о величине блока, если она фиксирована.

ВАЖНО!

Хотя в протоколе клинического исследования описывается принцип рандомизации, вероятность попадания в ту или иную группу, используемый технический метод осуществления процедуры, протокол не должен содержать специфических деталей, позволяющих исследователю спрогнозировать результат рандомизации для определенного испытуемого (например, длину блоков при блоковой рандомизации). Это требование содержится в документе ICH E9 [2].

При стратифицированной (послойной) рандомизации учитывается какой-либо один или несколько (обычно не больше двух) важных признаков, которые могут существенно повлиять на результаты лечения, а, следовательно, должны быть равномерно распределены между группами. Такими признаками могут быть пол, возраст, основной диагноз, основной препарат базовой (неисследуемой) терапии, тяжесть состояния при поступлении и т.д. Это делается для того, чтобы формируемые таким образом отдельные выборки (группы лечения) были репрезентативными по отношению к генеральной совокупности (всех испытуемых, включенных в клиническое исследование) по основным прогностическим факторам, другими словами, чтобы каждая группа лечения была максимально похожа по составу на общую популяцию испытуемых данного исследования [6, 7].

Метод «несимметричной монеты» позволят достичь большего равновесия между группами по какому-либо одному показателю путем динамического изменения вероятности включения испытуемых в ту или иную группу в зависимости от текущего баланса групп по заданному показателю. Так, для достижения текущего баланса групп по количеству испытуемых применяется следующий алгоритм: при включении испытуемого в исследование вероятность отнесения его к группе с меньшим количеством участников будет больше 50% (как правило, используется вероятность 66,6%), а если численность групп на определенном этапе равна, то вероятность распределения в одну их двух групп для следующего испытуемого составляет 50%.

Методы адаптивной рандомизации применяют при адаптивном дизайне клинических исследований, в которых распределение испытуемых в группы проводится таким образом, чтобы к концу исследования наибольшее количество испытуемых получило наиболее эффективный (или наиболее безопасный) препарат или дозу исследуемого препарата [2, 8–15].

В таких случаях вероятность распределения пациентов в ту или иную группу лечения динамически изменяется на основании результатов промежуточных анализов данных. Существует много методов отклик-адаптивной рандомизации — например метод «игра на победителя» (Randomized-Play-the-Winner), пользосмещенная модель (Utility-Offset Model), модель максимальной полезности (Maximum Utility Model).

Преимуществом метода «игра на победителя» является то, что большему количеству пациентов будет назначено более эффективное лечение. К числу недостатков этого метода относится сложность расчета размера выборки; необходимость того, чтобы исходы для каждого предыдущего испытуемого были определены до момента включения следующего испытуемого в исследование; периодическое или постоянное раскрытие данных при слепых клинических испытаниях. Для борьбы с этими недостатками применяют автоматизацию процесса отнесения пациентов в группы путем разработки программного обеспечения и поэтапное проведение исследования.

При использовании в качестве метода адаптивной рандомизации пользосмещенной модели вероятность распределения пациента в ту или иную группу вычисляется на основании частоты положительного отклика на каждый из вариантов лечения и доли испытуемых, уже распределенных в эту группу.

В случае осуществления адаптивной рандомизации с помощью модели максимальной полезности следующий пациент всегда распределяется в ту группу, в которой наблюдается (или на основании модели предполагается) более высокая эффективность лечения.

Однако существуют определенные трудности и особенности применения методов адаптивной рандомизации. При слепом дизайне необходимо, например, обеспечить периодическое или постоянное раскрытие данных (часто для этого привлекается отдельная группа «неослепленных» статистиков); скорость анализа данных зависит от скорости их поступления, поэтому рандомизация следующего пациента может происходить до учета реакции предыдущего испытуемого и т.д. [14, 15]

Вопрос-ответ
Каковы основные практические способы осуществления рандомизации в клинических исследованиях?

Рандомизация может осуществляться непосредственно на клинической базе или централизованно. В первом случае часто используют метод конвертов. При этом спонсор (отдел статистики или подрядчик, отвечающий за процедуру рандомизации) обеспечивает исследователя серией пронумерованных и запечатанных конвертов, в каждом из которых указан один из сравниваемых видов лечения. При включении пациента в исследование врач-исследователь по предусмотренной протоколом процедуре присваивает пациенту один из таких конвертов и, не раскрывая его (при двойном слепом дизайне), выдает исследуемый препарат, соответствующий номеру конверта. В случае острой необходимости (например угрожающее жизни серьезное побочное явление) исследователь имеет возможность распечатать соответствующий конверт и узнать, какой именно препарат получал испытуемый.

ВАЖНО!

При случайном или преднамеренном раскрытии рандомизационного кода исследователь обязан незамедлительно сообщить об этом спонсору, письменно изложить суть и причину такого решения/происшествия [1, 4, 5].

В качестве преимущества метода конвертов следует отметить относительную автономность исследователя при рандомизации пациента, которая исключает зависимость от технического состояния линий связи. Однако эта же автономность является и недостатком — количество потенциальных рандомизированных испытуемых ограничено количеством доступных конвертов, исследователь должен обеспечить надежное хранение конвертов для исключения доступа к ним посторонних лиц, спонсор должен регулярно контролировать режим хранения и состояние конвертов.

В последнее время получила широкое распространение централизованная рандомизация каким-либо методом. В этом случае для распределения испытуемого в какую-либо группу лечения врач-исследователь сообщает (по телефону, факсу или с помощью интернета) идентифицирующую и значимую информацию о нем (обычно инициалы и возраст/год рождения относятся к идентифицирующей информации; значимая информация зависит от применяемой стратификации — например, основной диагноз или тяжесть состояния по соответствующей шкале) в отдел, отвечающий за процедуру рандомизации. В ответ исследователь получает сообщение о группе лечения или номере упаковки препарата (при двойном ослеплении исследования) для данного больного, во избежание ошибок устная информация дублируется сообщением по факсу или электронным письмом. При необходимости раскрытия кода исследователь обращается с запросом в отдел, проводящий рандомизацию, в соответствии с полученными до начала исследования инструкциями. Часто для осуществления централизованной рандомизации используются полностью автоматизированные системы телефонной связи — интерактивные системы голосового ответа (Interactive Voise Response System — IVRS) или связи по сети Интернет — интерактивные системы веб-ответа (Interactive Web Response System — IWRS). В качестве преимущества централизованных методов рандомизации следует указать более высокую защиту от несанкционированного доступа, быстрое поступление информации о новых пациентах в базу данных исследования, условную неограниченность числа потенциальных рандомизированных в исследовательском центре, более упорядоченную процедуру раскрытия кода. Недостатком можно назвать зависимость от технического состояния средств связи и оборудования.

ВАЖНО!

Обычно при использовании систем IVRS и IWRS каждому уполномоченному члену исследовательской команды присваивается свой уникальный код доступа в систему. Этот код необходимо держать в секрете и не делиться им со своими коллегами. Если ваш коллега по команде исследователей забыл свой конверт дома и просит помочь, вы можете провести процедуру рандомизации сами, но ни в коем случае не сообщайте ему свой код доступа. Это важно для правильного ведения документации и при необходимости воспроизведения процедур впоследствии (audit trail).

Вопрос-ответ
Какие бывают виды ослепления рандомизированных исследований?

Открытое рандомизированное исследование — и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен. Этот вид исследований обычно используют в тех случаях, когда очень сложно или этически нецелесообразно создать полную имитацию исследуемого вмешательства (например сравнение консервативного лечения отека мозга с хирургической декомпрессией).

Простое слепое рандомизированное исследование — пациенту не сообщают о виде применяемого лечения, и этот момент оговаривается с пациентом заранее при получении у него информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации.

Двойное слепое рандомизированное исследование — ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств будет использовано. В случаях, когда исследуемый препарат необходимо готовить к введению ex tempore на клинической базе (например, разводить некоторым количеством физиологического раствора), хотя бы один человек из команды исследователей (непосредственно занимающийся приготовлением раствора) будет точно знать, что именно получает пациент. Как правило, в таких случаях на клиническую базу делегируются два независимых монитора клинических исследований, один из которых проверяет документацию только «ослепленых» исследователей, а второй — только «неослепленных». Чрезвычайно важно понимать, что сохранение в тайне распределения больных по группам лечения принципиально для непредвзятой оценки и самим пациентом, и наблюдающим за ним «ослепленным» исследователем результатов лечения, поэтому «неослепленный» персонал ни при каких обстоятельствах не должен делиться имеющейся у него информацией со своими коллегами.

Тройное слепое рандомизированное исследование — о типе вмешательства в каждой из сравниваемых групп не знают ни пациент, ни врач, ни статистик, обрабатывающий результаты исследования [16]. В ключевых исследованиях часто создается независимый комитет по оценке данных, который проводит промежуточные анализы эффективности и безопасности до полного укомплектования и закрытия базы данных. Конечно же, членам комитета важно получить уже расшифрованные данные, то есть знать, какое лечение получал каждый из пациентов. В случае тройного слепого исследования для подготовки отчетов комитету используется отдельный независимый «неослепленный» статистик или группа статистиков. n

Александр Александрук, Павел Бабич

Список литературы

1. Наказ Міністерства охорони здоров’я від 22.07.2005 р. № 373 «Про затвердження документів з питань стандартизації, реєстрації та проведення клінічних випробувань лікарських засобів».

2. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Statistical Principles for Clinical Trials (E9), 5 Feb 1998.

3. Мальцев В.И., Алябьева В.М., Ефимцева Т.К., Ковтун Л.И. Основные документы клинических исследований // Український медичний часопис. — 2001. — № 6(26) — XI/XII — С. 17-33.

4. ICH Harmonized Tripartie Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6), Jan 1997.

5. Настанова 42-7.0:2005, затверджена наказом Міністерства охорони здоров’я України від 22.07.2005 р. № 373.

6. William F. Rosenberger, John M. Lachin. Randomization in clinical trial: Theory and Practice. — WILEY-Interscience, 2002. — 278 p.

7. Brian S. Everitt, Andrew Pickles. Statistical Aspects Of The Design And Analysis Of Clinical Trials / Revised Edition. — Imperial College Press, 2004. — 336 p.

8. Руководства по клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Надлежащая Клиническая Практика. Руководство 42-7.0:2005 // Клинические испытания лекарственных средств. — Киев, 2006. — 317 с.

9. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств / Под ред. Ю.Б. Белоусова. — М.: ООО «Изд-во Общества клинических исследователей». — 2000. — 579 с.

10. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. — М.: Медиа Сфера, 2001. — 392 с.

11. Ступаков И.Н., Самородская И.В. Рандомизированные исследования — проблемы и перспективы // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. — 2001. — Том 2, № 5. — С. 12–15.

12. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Пер. с англ. — М.: Изд-во Медиа Сфера, 1998. — 352 с.

13. Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н.. Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств // Здоров’я України. — 2004. — № 102.

14. Shein-Chung Chow. Adaptive Design Theory and Implementation Using SAS and R. — Chapman & Hall/CRC, 2008. — 441 p.

15. Chang M. Adaptive Design for Clinical Trials (asmda2005.enst-bretagne.fr).

16. Бокерия Л.A., Ступаков И.Н., Самородская И.В. Что и как мы оцениваем в клинических исследованиях // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. — 2006. — № 2 — С. 16–26.