Клинические исследования

Клинические испытания лекарственного средства на людях проходят несколько ФАЗ.  В данном разделе даются общие представления на разработку с I по IV Фазы. Особенно важно уяснить основные характеристики каждой фазы и правильно оценить такие параметры, как сложность, ресурсы и тщательность, необходимые для успешного проведения клинических исследований. Эти фазы составляют общую основу разработки лекарственных средств, и описывают весь процесс клинических исследований. Именно поэтому  мы будем постоянно обращаться, при описании некоторых аспектов клинических исследований.

I Фаза клинических испытаний

 I фаза клинических испытаний – это первый шаг тестирования нового лекарственного вещества на людях. Обычно, испытуемые являются здоровыми добровольцами. Эти исследования часто называются клиническими фармакологическими испытаниями, так как они спланированы таким образом, чтобы установить переносимость, безопасность, наличие терапевтического действия, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, а иногда и первоначальные показатели эффективности при испытаниях на людях.

Исследуемые терапевтические параметры включают: показатели абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции, а также предпочтительную форму применения и безопасный уровень дозирования. Обычно процесс проведения испытаний I фазы занимает от 6 месяцев до одного года.

Цель I фазы –
установить переносимость исследуемого лекарственного средства и терапевтическое действие

Обычно в I фазе клинических испытаний принимают участие более 100 здоровых добровольцев, за которыми ведется тщательное наблюдение. Исключением являются испытания онкологических лекарственных средств на людях. С точки зрения медицинской этики, в связи с потенциальной токсичностью противораковых лекарственных средств, предпочтительнее испытывать их на онкологических больных, а не на здоровых добровольцах. Во время начальной фазы исследовательская группа начинает экспериментальную работу с целью определения: имеются ли достоверные критерии оценки показателей Уровня Качества Жизни (QoL) у заболеваний, для лечения которых может быть предназначено новое лекарственное соединение. В случае если критериев оценки QoL для данных заболеваний не существует,  то нужно приступать к разработке методов по определению этих критериев.

Около одной трети лекарственных Веществ-Кандидатов  отсеивается на первой фазе исследований в связи с плохой переносимостью или плохой абсорбцией. Нижеследующая Таблица 1 перечисляет характеристики лекарственного средства, которые оцениваются на первой фазе клинических испытаний. Уже на первой фазе можно обнаружить влияние лекарственного средства на различные системы человеческого организма, а также определить биохимические и физиологические параметры.

Таблица 1: Характеристики Лекарственного Средства,
Оцениваемые на I Фазе Клинических Испытаний

Характеристики Лекарственного Средства,
Оцениваемые на Фазе I Клинических Испытаний
Безопасность, переносимость и влияние на Качество Жизни
Влияние на основные физиологические показатели
Константы скорости элиминации, абсорбции и экскреции
Пиковая концентрация в сыворотке крови
Время для достижения максимальной концентрации
Метаболизм и лекарственное взаимодействие
Период полувыведения лекарственного средства
Фармакокинетические и фармакодинамические показатели
Связь с белками
Сравнение лекарственных форм и доз
Площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)
Активность

II Фаза клинических исследований

На фазе II клинических испытаний оцениваются факторы, сходные с теми, которые исследовались на I фазе. Так или иначе, проводятся обследование пациентов с конкретным заболеванием. Но испытания на II фазе спланированы таким образом, чтобы обеспечить получение дополнительных данных по безопасности лекарства. Главной целью II фазы является доказательство клинической эффективности лекарственного средства при испытании на группе пациентов. Дополнительно, задачей II фазы клинических исследований является определение терапевтического уровня дозирования лекарственного средства.

Обычно эти испытания плацебо-контролируемые. В медицине плацебо представляет собой индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств (под видом нового препарата). Благоприятный эффект плацебо связан с психологическим воздействием на больного.

Исследователи, проводящие испытания во II фазе, обычно являются специалистами в терапии изучаемого заболевания и/или в оценке воздействия лекарственного средства на развитие болезни.

Обычно в исследованиях на фазе II участвуют от 100 до 500 испытуемых с таким заболеванием или синдромом, для которого разрабатывается данное лекарство (например, для профилактики, диагностики или лечения этого заболевания). Для проведения исследований на II фазе клинических испытаний особую важность имеет надлежащий подбор испытуемых. Если проводятся испытания антидепрессанта, то важно, чтобы женщины составляли большую часть от общего числа  испытуемых. Это связано с тем, что женщины в два раза чаще, чем мужчины проходят курс лечения от депрессии. В тоже время, женщины детородного возраста, особенно беременные, кормящие грудью, не могут участвовать в испытаниях лекарственного средства вплоть до III фазы клинического исследования. Хотя в настоящее время, получила развитие новая точка зрения.

Она заключается в следующем:

• можно допускать женщин детородного возраста к испытаниям на ранних фазах клинических исследований,  в том случае, если женщина предохраняется от беременности оральными контрацептивами, либо барьерными методами;
• перед включением в исследование, женщины детородного возраста обязательно должны пройти контрольный тест на беременность, а в ходе исследования необходимо проводить контролируемую контрацепцию.

Во время проведения II фазы испытаний за пациентами ведется тщательное наблюдение на наличие признаков возможной токсичности Лекарства-Кандидата и положительных эффектов его применении. Дополнительно, на этой фазе  исследований можно определить минимальные и максимальные режимы дозирования.

Иногда II фазу клинических испытаний разделяют на фазы а и b.

Фаза IIa представляет пробные клинические исследования, спланированные для определения уровня безопасности лекарственного средства на отобранных группах пациентов с определенным заболеванием или синдромом. Задачи исследования могут быть направлены на определение чувствительности испытуемых к различным дозам лекарственного вещества, в зависимости от:
 типа пациентов,
 частоты  приема,
 дозировок
 или других параметров, связанных с безопасностью лекарственного средства. 

Фаза IIb представляет чётко регулируемые клинические испытания. Они планируются для определения эффективности и безопасности воздействия лекарственного средства  на пациентов с конкретным заболеванием или синдромом, который необходимо диагностировать, вылечить или предупредить.

Основной задачей фазы IIb является определение оптимального уровня дозирования Лекарства-Кандидата для продолжения исследования на III фазе клинических испытаний.

Кроме того, фазы IIa и IIb могут включать пробное тестирование методов определения показателей  Уровня Качества Жизни (QoL) с целью оценки их достоверности, учета переменных показателей и способности к изменениям. На данной фазе может быть проанализирована обеспеченность пациентов медицинской помощью, как в отношении испытуемых, участвующих в клинических испытания, так и в отношении других групп пациентов. Данные, полученные в результате испытаний, будут полезны при планировании процесса сбора информации об уровне здравоохранения, экономическом состоянии и показателях Качества Жизни на III фазе клинических испытаний.

Клинические испытания II фазы обычно проводят на 200-600 больных.

Необходимые условия:
• Наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной.
• Больные опытной и контрольной групп должны быть одинаковыми по полу, возрасту, исходному фоновому лечению (его желательно прекратить за 2-4 недели до начала испытаний).
• Группы формируются случайным образом путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора.

Эффективность и переносимость нового фармакологического средства сравнивают с плацебо или с препаратом аналогичного действия, являющегося наиболее эффективным в данной терапевтической группе. Плацебо, стандартный препарат или и то и другое применяют в зависимости от целей исследования, типа исследуемого лекарственного средства или заболевания. Плацебо-контролируемые испытания особенно важно проводить при заболеваниях, исход которых во многом зависит от психологических факторов (вера в новый препарат и т.п.)

III Фаза клинических исследований

 На III фазе клинических исследований лекарственное средство испытывается на больших группах пациентов. Эти исследования проводятся в условиях, приближенных к тем, в которых препарат будет использован в случае получения разрешения и выпуска на фармацевтический рынок. В клинических испытаниях третьей фазы обычно принимают участие тысячи пациентов с определенным заболеванием. Регистрация таких пациентов проходит в многочисленных научно-исследовательских центрах различных стран.

III фаза клинических испытаний - тщательно контролируемое исследование, спланированное с целью оценки безопасности и эффективности лекарственного средства в условиях, приближенных к тем, в которых оно будет использовано в случае получения разрешения на реализацию на рынке

III фаза клинических испытаний спланирована таким образом, чтобы оценить безопасность и эффективность лекарственного средства,  дозировка которого определена терапевтическими целями, а форма является наиболее оптимальной, в условиях его испытаний на больших и разнообразных группах пациентов по сравнению с теми, которые участвовали в предыдущих фазах. Информация о результатах этих исследований является основной точкой опоры для регистрации лекарства. В связи с тем, что в данной фазе клинических испытаний принимает участие большее количество пациентов, то, скорее всего, в результате этих исследований будет выявлено максимальное количество побочных эффектов, связанных с приемом данного лекарственного средства. Также на данной фазе производится исследование безопасности лекарственного средства при его длительном применении. В дополнение к плацебо-контролируемым исследованиям, на III фазе часто проводятся сравнительные исследования курсов лечения стандартными препаратами для создания основы будущей маркировки нового лекарственного средства. Чаще всего на фазах I и II лекарственное средство тестируется только  вместе с плацебо.

Данные, полученные в результате III фазы клинических испытаний (в дополнение к данным, полученным на более ранних фазах клинических и доклинических исследований), используются для передачи документов в регулятивные органы. Результаты клинических испытаний оформляются в соответствии с требованиями регулятивных  инстанций. Отчеты представляют объемные файлы документов, в которых содержится информация о результатах всех доклинических и клинических исследований, а также полное описание состава лекарственного средства, процесса его производства и упаковки с конкретными рекомендациями. Рекомендация к широкому клиническому применению считается обоснованной, если новый препарат:
• Более эффективен, чем известные препараты, аналогичного действия.
• Обладает лучшей переносимостью при равной эффективности с известными препаратами.
• Эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно.
• Экономически более выгоден.
• Прост в применении.
• Имеет более удобную лекарственную форму.
• Обладает синергидным действием при комбинированной терапии, не увеличивая токсичности.

Из всех лекарственных средств, получивших разрешение на разработку, только 8%, допускается к реализации на фармацевтическом рынке. Это связано с тем, что позитивный потенциал Лекарства-Кандидата может быть утрачен на любой фазе испытаний.

Фазу III клинических испытаний иногда делят на фазы а и b. Исследования, фазы IIIa проводят после того, как доказана эффективность лекарственного средства, до передачи отчетов в регулятивные органы. Эти клинические испытания проводят на конкретных группах пациентов, для лечения которых лекарственное средство предназначено (например, испытания антибиотика на детях).  Фаза IIIa клинических исследований служит для получения дополнительной информации о безопасности и эффективности лекарственного средства в сравнительно больших группах пациентов как при контролируемых, так и при неконтролируемых клинических исследованиях.  Эти испытания также проводятся в подгруппах пациентов с аналогичной патологией или при определенных условиях, которые диктуются природой заболевания и типом лекарственного средства. Фаза IIIa испытаний дает возможность получить большой объем информации, необходимый для маркировки лекарственного средства.

Данные, полученные в IIIa фазе, могут также включать экономическую оценку методов лечения и оценку Качества Жизни. Эти данные, связанные с экономикой здравоохранения и фармакоэкономикой  могут быть полезны для принятия решений о включении лекарственного средства в формулярный лист и перечень лекарств отпускаемых населению бесплатно. Эти решения могут быть приняты сразу после получения одобрения нового лекарственного препарата, особенно при определении различных цен.   

Исследования фазы IIIb представляют клинические испытания, проводимые перед получением одобрения на лекарственный препарат и массовым производством. Информация, полученная на этой фазе испытаний, дополняет окончательные результаты исследований. Испытания в фазе IIIb также могут суммировать данные фармакоэкономики, включая  условия "реального мира", по которым оцениваются клинические,  Качество Жизни и экономические аспекты использования лекарственного препарата в здравоохранении.

В III фазе исследований уточняются особенности действия препарата и определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции. Новое лекарственное средство также назначают больным, страдающим сопутствующими заболеваниями и получающим помимо исследуемых препаратов другие лекарственные средства одновременно. Изучают особенности действия препарата у больных с нарушениями кровообращения, функции печени и почек, а также оценивают взаимодействие нового препарата с другими средствами.

IV Фаза клинических исследований

 Клинические испытания IV фазы, проводимые после того, как лекарственный препарат получил одобрение, часто называют постмаркетинговыми исследованиями. Данная фаза испытаний, связана со сбором различных отчетных данных и хранением полученной информации.

Клинические испытания IV фазы проводятся после получения одобрения регулятивных   органов на лекарственный препарат

Мониторинг побочных реакций и выполнение других условий проведения исследований обеспечивают производителя и регулятивные   органы оперативными данными о лекарственном препарате. В результате безопасность и эффективность лекарства могут периодически пересматриваться, в соответствии с новыми клиническими данными по его применению. IV фаза исследований может быть использована для оценки следующих параметров лечения:
• Различные дозировки лекарственного препарата
• Сроки лечения
• Взаимодействие с пищевыми продуктами и/или другими лекарствами
• Сравнительный анализ стандартных курсов лечения
• Анализ применения в различных возрастных группах, включая типы пациентов
• Экономические показатели лечения и уровня качества жизни.
• Отдаленные результаты лечения (снижение или увеличение уровня смертности у пациентов, длительно получающих данный препарат)

В клинические испытания четвертой фазы могут входить дополнительные исследования, проведение которых является обязательным условием одобрения лекарственного препарата регулятивными органами. Их перечень обычно указывается в письменном уведомлении об одобрении. Важным аспектом IV фазы испытаний является выявление и определение ранее неизвестных или неправильно подсчитанных побочных эффектов лекарственного средства, а также факторов риска на популяционном уровне.

 Нижеследующая Таблица 2 дает общее представление о фазах клинических исследований, которые проходит лекарственное средство, с этапа идентификации в качестве перспективного лекарственного вещества, и на протяжении всего процесса пост-маркетинговых исследований.

Таблица 2: КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФАЗ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ФАЗА ОПИСАНИЕ
Доклинические научные исследования Исследования:
• Тестирование новых веществ in vitro и на экспериментальных моделях.

Цель:
• Оценка токсичности и потенциальной мутагенности лекарственного средства in vitro и in vivo на животных.
• Оформление документации и заявки для получения разрешения проведения эксперимента на людях.
ФАЗА I Исследования:
• Первые испытания лекарственного средства на людях, обычно здоровых добровольцах.
Цель:
• Обеспечить необходимый уровень безопасности лекарственного средства.
• Установить фармакокинетический профиль лекарственного средства.
ФАЗА II Исследования:
• Испытания на больших группах людей, страдающих определенным заболеванием.
Цель:
• Установить эффективность лекарственного средства на пациентах с исследуемым заболеванием или синдромом .
• Оценить краткосрочную безопасность лекарственного средства.
• Определить соответствующий уровень терапевтической дозировки.
ФАЗА III Исследования:
• Крупномасштабные клинические исследования на более больших группах больных различного возраста, с различной сопутствующей патологией.
Цель:
• Получение данных о безопасности и эффективности лекарственного средства с целью оценки показателя "риск/польза".
ФАЗА IV Исследования:
• Постмаркетинговые.
Цель:
• Выявление отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруппе,
• Сравнение его эффективности по отношению к аналогам, уже реализуемым на рынке.
• Демонстрация пользы нового препарата с точки зрения экономики здравоохранения в условиях "реального мира".