Клинические испытания. Составление отчетов о безопасности

Настоящей публикацией мы продолжаем серию статей, посвященных надлежащей клинической практике (GCP), преимущественно ее аспектам, связанным с работой исследователей (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 7 (628) от 18.02.2008 г.; № 8 (629) от 25.02.2008 г.). Одна из важнейших задач исследователя — правильная и своевременная регистрация негативных проявлений, развившихся у испытуемых в ходе клинического испытания, и составление отчетов о безопасности. Как показывает опыт, для большинства исследователей эта задача является достаточно сложной и при ее выполнении совершается большое число ошибок. Дело в том, что даже в рутинной лечебной практике врачи плохо справляются с задачей сбора и регистрации информации о побочных реакциях лекарственных средств [1]). Недостаточная настороженность врачей-исследователей наблюдается и при проведении клинических испытаний лекарственных средств. Каждый исследователь должен понимать, что именно на этапе клинической разработки нового препарата накапливаются основные данные о его неблагоприятном воздействии на организм человека и принимается решение о приемлемости или неприемлемости профиля его безопасности.

Безусловно, какое бы большое количество пациентов не принимало участие в клинических испытаниях лекарственного средства, редкие побочные реакции будут выявлены только после выхода препарата на рынок и начала его применения в клинической практике. Этот факт среди прочих обусловливает необходимость работы системы фармаконадзора и сообщения о побочных реакциях зарегистрированных препаратов.Требования к отчетности о негативных медицинских событиях, возникших во время участия пациента или здорового добровольца в клиническом исследовании, содержатся в руководствах, разработанных Международной конференцией по гармонизации: ICH GCP [2] (требования к исследователю — раздел 4.11; требования к спонсору — раздел 5.17), ICH E2A [3] (терминология, общие принципы, требования к спонсору), а также в нормативных документах регуляторных органов каждой из стран, участвующих в проведении клинических испытаний лекарственных средств. Например, на территории Соединенных Штатов Америки требования к проведению клинических исследований препаратов и отчетности по безопасности как исследуемых, так и зарегистрированных лекарственных средств устанавливаются Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration) и изложены в документах — 21, CFR312.32, 312.33 и 312.64 [4]. Страны Европейского Союза руководствуются Директивой Европейского Парламента и Совета ЕС 2001/20/EC (ст. 16 и 17) [5] и постановлением Европейского Парламента и Совета ЕС № 726/2004 [6], а также детальными инструкциями, разработанными на основе вышеуказанных документов. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» является переводом на русский язык руководства ICH GCP. В Украине в настоящее время основными документами, регламентирующими проведение клинических исследований и содержащими требования к отчетности по безопасности исследуемых препаратов, является Порядок проведения клинических исследований, утвержденный приказом МЗ Украины № 66 [7], который во многом повторяет Директиву 2001/20/ЕС, и Руководство 42-7.0:2005 [8], представляющее собой перевод ICH GCP на украинский язык.

Требования к отчетности по безопасности практически во всех указанных документах описаны единообразными терминами, которые необходимо хорошо знать при изучении нормативно-правовой базы, в практической деятельности, понимать и отличать их значение от терминов, принятых в обычной клинической практике [2, 3, 7–9].

Примечание: в этой статье дан перевод терминов ICH GCP на русский язык, принятый в Украине (приказ Министерства здравоохранения Украины от 13.02.2006 г. № 66). В других странах постсоветского пространства могут быть приняты другие варианты перевода. В России, например, Adverse Event — негативное проявление, Adverse Drug Reaction — побочный лекарственный эффект, Unexpected Adverse Drug Reaction — непредвиденный побочный лекарственный эффект.

Побочное явление (Adverse Event) — любое неблагоприятное клиническое проявление, выявленное у больного или испытуемого, которому в рамках клинического исследования был введен препарат, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Таким образом, негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные симптомы (включая патологические изменения лабораторных показателей), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного (исследуемого) средства, независимо от наличия причинной связи с его применением.

Побочная реакция (Adverse drug reaction) — в рамках предрегистрационного клинического исследования нового лекарственного средства или изучения зарегистрированного препарата при применении по новым показаниям, особенно в случае, если терапевтические дозы препарата точно не установлены, к побочным реакциям следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного средства. Термин «связанные с введением лекарственного средства» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между препаратом и негативным проявлением, то есть взаимосвязь нельзя исключить. В отношении зарегистрированных лекарственных средств этот термин означает все отрицательные или непредвиденные эффекты, связанные с введением препарата в обычных дозах, использующихся для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, или в целях модуляции физиологических функций.

Непредвиденная побочная реакция (Unexpected Adverse Drug Reaction) — побочная реакция, характер или тяжесть которой не согласуются с имеющейся информацией о препарате (например, с брошюрой исследователя в случае незарегистрированного исследуемого препарата или с листком-вкладышем/инструкцией по применению в случае зарегистрированного лекарственного средства).

Пример 1: в брошюре исследователя в качестве возможных побочных эффектов при применении лекарственного средства указаны повышение уровня печеночных ферментов и развитие гепатита у испытуемых. Если у испытуемого развился некроз печени, его следует считать непредвиденной побочной реакцией в силу большей степени выраженности реакции по сравнению с описанной.

Пример 2: если в брошюре исследователя в качестве возможных побочных эффектов применения препарата указаны лишь мозговые сосудистые расстройства (без их дальнейшей спецификации), то тромбоэмболия мозговых сосудов или церебральный васкулит будут расценены как непредвиденные побочные реакции в силу их выявленной специфичности.

Оценивая непредвиденность негативного проявления, исследователь может по техническим причинам не иметь всей информации, несмотря на то что материалы о безопасности данного препарата постоянно обновляются компанией — спонсором клинического исследования. Компания-спонсор, обладающая всей необходимой информацией, со своей стороны обязана дополнительно оценить, может ли зарегистрированное негативное проявление считаться непредвиденным побочным эффектом, и при необходимости предоставить в контрольно-разрешительные инстанции свою оценку вместе с оценкой исследователя.

Серьезное побочное явление или серьезная побочная реакция (Serious Adverse Event, or Serious Adverse Drug Reaction) — любые неблагоприятные клинические проявления, которые независимо от дозы препарата:

- приводят к смерти;

- представляют угрозу для жизни;

- требуют госпитализации или ее продления;

- приводят к стойкой или выраженной нетрудоспособности/инвалидности;

- являются врожденной аномалией/пороком развития.

Иногда возникают сложности с трактовкой тех или иных терминов. Следует учитывать, что серьезное побочное явление, или серьезная побочная реакция определяются как представляющие угрозу для жизни, если в момент их развития существовала непосредственная угроза жизни пациента. Явления, которые гипотетически могли бы привести к смерти в случае нарастания степени их тяжести, не являются представляющими угрозу для жизни.

Пример: отек Квинке представляет угрозу для жизни. Однако если у пациента возникла аллергическая реакция в виде отека мягких тканей лица по типу отека Квинке, но без отека гортани и нарушения дыхания, это состояние не считается представляющим угрозу для жизни, хотя также требует неотложного лечения.

Под выраженной нетрудоспособностью/инвалидностью понимают состояние, которое существенно нарушает течение профессиональной и повседневной деятельности данного человека.

Пример: перелом пальца у пианиста, несомненно, вызовет длительную и, возможно, даже стойкую его нетрудоспособность, и поэтому должен регистрироваться как серьезное негативное проявление.

Остановимся подробнее на требованиях, предъявляемых к исследователю в контексте регистрации и сообщения о неблагоприятных медицинских проявлениях руководствами ICH GCP и 42-7.0:2005:

4.11.1. Исследователь должен немедленно уведомлять спонсора обо всех серьезных негативных проявлениях, кроме определенных в протоколе или другом документе (например в брошюре исследователя) как не требующих предоставления экспресс-отчета. Вслед за немедленным уведомлением о серьезном негативном проявлении должен следовать подробный письменный отчет. Оба отчета должны идентифицировать испытуемых по их индивидуальным кодам, а не по фамилии, адресу или другим данным, позволяющим установить личность испытуемого, например по номеру карты социального страхования. Исследователь должен соблюдать действующие нормативные требования, регламентирующие предоставление отчетов о серьезных непредвиденных побочных реакциях контрольно-разрешительным инстанциям и этическим комитетам/экспертным советам медицинского учреждения (далее — ЭК).

4.11.2. В соответствии с требованиями к отчетности и в сроки, определенные спонсором в протоколе, исследователь должен сообщать спонсору о негативных проявлениях и/или патологических изменениях лабораторных параметров, предусмотренных протоколом для оценки безопасности.

4.11.3. Вместе с сообщением о смерти испытуемого исследователь должен предоставить по требованию спонсора и ЭК любую дополнительную информацию (например протокол вскрытия или посмертный эпикриз).

ПРИНЦИП 4.11.1

Исследователь обязан немедленно уведомлять спонсора клинического исследования обо всех серьезных побочных явлениях, в том числе обо всех серьезных побочных реакциях исследуемого препарата, а также о других важных медицинских событиях^* (other important medical events). Кроме того, в протоколе конкретного исследования может быть специально оговорено, что спонсора следует немедленно уведомлять об определенных побочных явлениях (в том числе отклонениях лабораторных показателей от нормы или изменениях инструментальных параметров при выполнении функциональных исследований), даже если они не соответствуют критериям серьезности. Например, в зависимости от специфики конкретного исследования спонсор может потребовать предоставления экспресс-сообщений об изменениях концентрации трансаминаз, начиная с определенного уровня, или об определенных изменениях клиренса креатинина, или об изменении фракции выброса левого желудочка даже в тех случаях, когда такие изменения не сопровождаются никакими клиническими симптомами. В протоколе может быть специально оговорено, что некоторые побочные явления и/или отклонения лабораторных показателей от нормы являются критичными для оценки безопасности. В качестве примера можно привести побочные явления или побочные реакции, не являющиеся серьезными по критериям ICH E2A, но требующие модификации лечения, а также побочные явления/побочные реакции определенной степени тяжести (например показатели гематологической токсичности 3-й и 4-й (иногда даже 2-й) степени тяжести по общим терминологическим критериям побочных явлений [10]). Разумеется, по своей сути такие явления не отвечают формализованным критериям серьезного негативного проявления, но в таком исследовании для их регистрации будут действовать те же правила (в первую очередь сроки и форма отчетности), что и для регистрации серьезных побочных явлений и отчетности о них.

Особое значение имеют сообщения о случаях наступления беременности у испытуемых или их половых партнеров (в клинических исследованиях, где беременность является критерием исключения, а испытуемый a priori соглашается на применение эффективных методов контрацепции). В подобной ситуации исследователю необходимо получить информацию о течении беременности и родов, состоянии новорожденного при рождении и в неонатальный период (наличие пороков развития и врожденных заболеваний), состоянии матери после родов.

Исследователь не должен немедленно уведомлять спонсора о серьезных негативных проявлениях, которые в протоколе или брошюре исследователя определены как не требующие экспресс-отчетности^**.

ПРИНЦИП 4.11.2

Требования к оформлению отчетности и сроки предоставления информации должны быть установлены спонсором в протоколе исследования в соответствии со стандартными операционными процедурами по фармаконадзору своей компании.

Обычный срок, установленный для немедленного уведомления спонсора о серьезном негативном проявлении, — не более 24 ч с того момента, как исследователю впервые стало известно о нем, однако в зависимости от спонсора и/или протокола клинического исследования он может быть ограничен и 12, и 72 ч.

Исследователь обязан заполнить стандартную форму экспресс-отчета о серьезном негативном проявлении и направить ее спонсору по факсу или электронной почте. Допускается предварительное усное информирование о серьезном негативном проявлении по телефону, но после телефонного обсуждения исследователь все равно обязан незамедлительно предоставить спонсору (или его представителю — контрактной исследовательской организации) письменный отчет. Утвержденная спонсором стандартная форма экспресс-отчета о серьезном негативном проявлении и процедура первичного сообщения спонсору о таком проявлении, как правило, включаются непосредственно в протокол клинического исследования или сопроводительные процедуры к нему. В стандартной форме экспресс-отчета о серьезном негативном проявлении и во всей медицинской документации, сопровождающей отчет, не допускается использовать информацию, которая позволяет идентифицировать личность пациента (фамилию, адрес, номер истории болезни или амбулаторной карты и т.д.). Такая информация должна быть заменена индивидуальным числовым кодом, присвоенным пациенту в данном исследовании.

ПРИНЦИП 4.11.3

Участвующие в исследовании специалисты по безопасности лекарственных средств имеют право запросить у исследователя дополнительную информацию, необходимую для анализа серьезного негативного проявления, например лабораторные отчеты, заключения специалистов, результаты диагностических процедур, протокол вскрытия и т.п. Исследователь должен приложить максимум усилий для того, чтобы предоставить требуемые документы, даже если пациент был госпитализирован в другое учреждение и у исследователя нет прямого доступа к медицинской документации. Следует помнить, что необходимо сохранять конфиденциальность испытуемого и при направлении медицинской документации спонсору заменять идентифицирующую информацию (фамилию, номер истории болезни и т.д.) кодом испытуемого.

Вопрос-ответ

1. Что такое серьезное побочное явление и чем оно отличается от тяжелого побочного явления?

Оценка серьезности побочного явления проводится на основании официального определения серьезного побочного явления. Чрезвычайно важно понимать отличие нормативного понятия «серьезное» от клинического понятия «тяжелое». Понятие «тяжелое» преимущественно используется для описания интенсивности (клинической степени выраженности) какого-либо состояния. Понятие «серьезное» используется для описания исхода побочного явления и/или характера медицинского вмешательства, которое потребовалось для его устранения.

Пример: головная боль может быть тяжелой, но не иметь признаков серьезного побочного явления (не требовать госпитализации, не приводить к стойкой потере трудоспособности и т.д.). В то же время инсульт легкой степени тяжести, для лечения которого потребовалась госпитализация, является серьезным негативным проявлением.

2. Как оценить причинно-следственную связь побочного явления с приемом исследуемого препарата?

Оценка причинно-следственной связи позволяет выделить побочные реакции из общей массы побочных явлений.

Согласно рекомендациям ICH E2 выделяют 2 уровня вероятности причинно-следственной связи побочного явления с приемом исследуемого препарата:

1) нет связи — связь побочного явления с приемом исследуемого препарата может быть полностью исключена;

2) наличие связи между побочным явлением и приемом исследуемого препарата исключить нельзя.

На практике каждая компания, проводящая клинические исследования, или в случае академического исследования — отдельный исследователь, имеют право в научных целях разработать собственную шкалу для более точной оценки вероятности причинно-следственной связи.

Однако при направлении официальных отчетов о побочном явлении в регуляторные органы оценка вероятности причинно-следственной связи всегда должна быть выражена в соответствии с требованиями международных руководств ICH. Перекодирование (то есть перевод из шкалы оценки причинно-следственной связи, разработанной спонсором, в шкалу, рекомендованную ICH E2) проводят специалисты, ведущие базу данных по безопасности конкретного исследуемого препарата.

На практике наиболее часто используются две системы классификации вероятности причинно-следственной связи:

I. Нет связи (Unrelated) — побочное явление не связано с приемом исследуемого препарата.

Связь маловероятна (Unlikely) — наличие связи побочного явления с приемом исследуемого препарата вызывает сомнение.

Связь возможна (Possible) — побочное явление может быть связано с приемом исследуемого препарата.

Связь вероятна (Probable) — побочное явление вероятно связано с приемом исследуемого препарата.

Связь определенно есть (Definite) — связь побочного явления с приемом исследуемого препарата не вызывает сомнений.

II. Нет связи (None) — связи между побочным явлением и приемом исследуемого препарата нет; явление связано с сопутствующим лечением или клиническим состоянием пациента.

Отдаленная связь (Remote) — связь побочного явления с приемом исследуемого препарата маловероятна.

Возможная связь (Possible) — признаки и течение побочного явления, развивающегося после введения препарата, характерны для рассматриваемого лекарственного средства. Однако также существует возможность, что побочное явление вызвано клиническим состоянием пациента или сопутствующим лечением.

Вероятная связь (Probable) — признаки и течение побочного явления, развивающегося после введения препарата, характерны для рассматриваемого лекарственного средства. Реакция не может быть объяснена клиническим состоянием пациента или вызвана сопутствующим лечением.

Определенная связь (Definite) — признаки и течение побочного явления, развивающегося после введения препарата, характерны для этого лекарственного средства. Реакция повторяется после повторного введения исследуемого препарата.

Какая бы система оценки вероятности причинно-следственной связи побочного явления с приемом исследуемого препарата не использовалась, она должна быть четко оговорена в протоколе исследования для стандартизации применения критериев оценки всеми исследователями, участвующими в данном клиническом испытании. n

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. www.who-umc.org

2. ICH Harmonized Tripartie Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6). — Jan 1997.

3. ICH Harmonized Tripartie Guideline (E2A). Note for Guidance on Clinical Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting. — Jun 1995.

4. Code of Federal Regulations (21, CFR312.32, 312.33, 312.64) [Title 21, Part 312 — Investigational New Drug Application. Sec. 312.32 — IND safety reports; Sec 312.33 — Annual reports; Sec 312.64 — Investigator reports] — 4-1-07 Edition.

5. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council.

6. Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004.

7. Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, затверджений наказом Міністерства охорони здоров’я України від 13.02.2006 р. № 66.

8. Настанова 42-7.0:2005, затверджена наказом Міністерства охорони здоров’я України від 22.07.2005 р. № 373.

9. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору / Под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Белоусова — К.: МОРИОН, 2007. — 240 с.

10. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 — August 9, 2006 (ctep.cancer.gov).

Максим Белоцерковский, Ольга Голубева, Ирина Тесленко

(Продолжение следует)

*Другие важные медицинские события — это медицинские события, которые не соответствуют формальным критериям серьезного негативного проявления, но подвергают пациента риску развития серьезных последствий в случае, если ему не будет незамедлительно оказана медицинская помощь. Исследователь должен самостоятельно принять решение о том, является ли наблюдаемое медицинское событие важным. Если он пришел к такому выводу, то обязан официально сообщить об этом событии по той же схеме, которая установлена для сообщений о серьезных негативных проявлениях;
**серьезные негативные проявления, не требующие экспресс-отчетности, должны быть специально оговорены в протоколе исследования. Примерами таких событий могут быть: плановая госпитализация для выполнения рутинных лечебных манипуляций; смерть больного онкологического профиля вследствие основного заболевания и другие явления, характерные для конкретной категории испытуемых. Очевидно, что с точки зрения регуляторных органов все эти события по-прежнему являются серьезными негативными проявлениями. При составлении окончательного отчета по завершении исследования они должны быть учтены и описаны наряду с прочими серьезными негативными проявлениями. Однако из соображений практической целесообразности по согласованию с контрольно-разрешительными инстанциями [2] в отношении таких проявлений может сниматься требование о предоставлении экспресс-отчетов (в таком случае это отдельно указывается в протоколе клинического исследования).

Источник: http://www.apteka.ua/archives/639/26969.htm