.png)
Drug development: Как появляются лекарства
- Библиотека /
-
10652
Общее число различных химических структур, которые могут быть созданы для использования в медицинских целях, не в состоянии проанализировать даже самый современный компьютер, не говоря уже о фактическом синтезе и тестировании. Поэтому без предварительных знаний, догадок и озарений в фармацевтическом бизнесе практически невозможно преуспеть.
В поиске новых идей на помощь ученым нередко приходит народная и традиционная медицина. Всё чаще предметом медицинских и фармацевтических исследований становятся древнекитайские рецепты, секреты врачевания с далёких островов. Изучая их учёные находят подсказки о свойствах растений и продуктов метаболизма в организме человека. Например, в древнем Китае истертые в пудру камни желчного пузыря использовали для лечения гипертонии. Когда в ХХ веке расшифровали состав, оказалось, что в таком способе лечения нет ничего особенного — камни на 99% состоят из производных желчных кислот, которые отвечают за эмульгирование жиров в ходе пищеварения. А в конце 1990-х изучили новый тип рецепторов (ионных каналов) в стенках сосудов, и тогда выяснилось, что, попадая в кровь, желчные кислоты активизируют работу этих рецепторов, и в результате кровяное давление снижается. Сегодня это свойство желчных кислот учёные пытаются воссоздать в синтезированных новых лекарственных препаратах.
Когда известна формула активного вещества, учёные начинают испытывать его химические модификации, создавая базы данных по принципу «структура–активность». Такая база расскажет о том, как влияет замена той или иной химической группы в составе молекулы на терапевтические свойства исследуемого вещества. Впоследствии на основе этих баз данных можно создать так называемый фармакофор — молекулу-призрак, которая сочетает в себе все успешные комбинации химических групп. Имея представление о фармакофоре, химики-синтетики создают реальные вещества, удовлетворяющие физико-химическим параметрам фармакофора.
Диацетилморфин, производное морфина, был выпущен в 1898 году под торговой маркой «Героин». Препарат продавался как успокаивающее при кашле и как не вызывающая привыкания замена морфию. В течение ряда лет медики не замечали опасности использования героина.
В последнее десятилетие задача по поиску удачных активных молекул заметно упростилась благодаря компьютерному моделированию. Современные компьютерные программы (например, Molecular Operating Environment) позволяют создавать модели связывания активных веществ с рецепторами, изменения в молекуле при попадании в тело человека. Таким образом, уже на теоретическом этапе можно отобрать лишь те молекулы, которые с наибольшей вероятностью окажутся эффективны. Только их и будут синтезировать, чтобы проверить их свойства в эксперименте. После базовых тестов, которые проводят «в пробирке» на изолированных мембранах, органах или тканях животных и человека, выбирают наилучший вариант. На этой стадии университетские или промышленные лаборатории обычно патентуют открытие и часто вступают в сотрудничество с более крупными исследовательскими центрами или фармацевтическими компаниями.
Из химической лаборатории — в руки физиолога
Открытие нового вещества с выдающимися терапевтическими свойствами вовсе не означает, что страшная болезнь будет побеждена. Поведение активных молекул в живом организме отличается от того, что происходит в компьютерной программе или «в пробирке». Ведь в нашем теле сотни рецепторов, сотни ферментов, которые разрушают поступающие извне молекулы. Кроме того, потенциальное лекарство может оказаться токсичным для организма.
Обойти часть скрытых опасностей можно в ходе тестирования по фармакокинетическим показателям и уровню токсичности (ADMET). Часть этих экспериментов проводится in vitro. Например, первичные пробы на токсичность можно оценить на культуре клеток. Тестируемое вещество в разных концентрациях вводят в раствор, омывающий культуру, а затем следят за состоянием клеток или их гибелью. Остальные тесты обычно требуют экспериментов in vivo, на лабораторных животных.
В практике медицинских исследований чаще всего используют крыс. Геном этих животных и биохимические показатели хорошо изучены. Помимо крыс для некоторых экспериментов можно использовать мышей, свиней, собак и кроликов. В отличие от широко бытующего мнения обезьяны редко становятся объектом для тестирования: эти животные очень дороги и требуют особых условий содержания. Например, для содержания крыс достаточно придерживаться базовых санитарных норм, поддерживать цикл дня и ночи, обеспечивать еду и доступ к воде. Собак необходимо ещё и прогуливать, а обезьяны, кроме этого, должны получать информацию извне для поддержания психологического комфорта. В США в вольерах с обезьянами устанавливают телевизоры и демонстрируют съёмки дикой природы. Важно отметить, что, кроме всего прочего, любые манипуляции с животными должны быть одобрены специальными органами.
Вместе с физиологами, которые непосредственно проводят тесты, работают и химики. Ведь если вещество после добавления в пищу невозможно зафиксировать в крови, это означает, что молекула слишком велика, она не адсорбируется организмом и не может «путешествовать» к своей цели (органу, рецептору). В этом случае химики должны быть готовы модифицировать формулу. Существуют общепринятые критерии, которые облегчают эту задачу. Так, считается, что для хорошей адсорбции молекулярная масса вещества должна быть не больше 400. Но молекула не должна быть и слишком маленькой, иначе её распознают многие рецепторы, и эффект будет неспецифичным, ненаправленным. Важно также понять, накапливается ли вещество в живых клетках — например, в жировых. Могие лекарства рассчитаны на длительный курс приёма, и если вещество будет накапливаться в организме, то, достигнув критической концентрации, станет токсичным.
После успешных тестов ADMET и оптимизации химической формулы, приступают к финальным испытаниям на животных: построению графиков «доза–ответ», установлению потенциально летальной дозы и эффективных концентраций. Разработка нового потенциального лекарства занимает в среднем 6 лет, и только одно из тысячи доходит до клинических испытаний.
Клинические испытания
Если начальные стадии поиска новых лекарств обычно проходят в атмосфере полной секретности, дабы идею не украли конкуренты, то клинические испытания получают широкую огласку. Объявить о начале клинических испытаний многообещающего средства — отличный PR-повод. Да и держать в секрете клинические испытания не просто, ведь на этом этапе новый препарат тестируют на людях.
Полномасштабным клиническим испытаниям обычно предшествует предварительный тест, его называют нулевой фазой испытания. На небольшой группе здоровых добровольцев (10–15 человек) тестируются микроколичества вещества, чтобы подтвердить результаты по фармакокинетике, метаболизму и выведению из организма, которые были получены на животных.
Проблема безопасности лекарств остаётся весьма актуальной. Поэтому в последние годы в ряде стран происходит ужесточения государственного контроля на всех этапах разработки и внедрения новых препаратов. Фото: FDA
На нулевой фазе пока ещё невозможно ничего сказать об эффективности и безопасности нового лекарства. Для этого нужны полномасштабные клинические испытания, которые состоят из трёх стадий. Во время первой вещество тестируют на небольшой группе (до ста человек) здоровых добровольцев, либо в исключительных случаях — на практически безнадежных больных. Это относится к онкологическим больным, больным СПИДом. Участие в тестировании — абсолютно добровольно. Каждый участник обязан предоставить медицинские данные о перенесённых заболеваниях, прививках, текущем самочувствии. Если медицинских работников устраивает состояние здоровья испытуемого, то он подписывает соглашение на участие в испытаниях. Обычно добровольцу выплачивается вознаграждение, которое в зависимости от сложности и длительности теста может доходить до €4 тыс. Причем испытуемый может в любой момент отказаться от дальнейшего тестирования, получив оплату лишь за фактически проведённое в тестировании время. Однако участников клинических испытаний могут подстерегать неприятные сюрпризы. Так, в начале этого года в Голландии разгорелся скандал, когда в ходе клинических испытаний препарата для лечения панкреатита (воспаление поджелудочной железы) скончалось двадцать четыре испытуемых, то есть 10% от общего числа участников.
Двумя годами раньше подобная ситуация сложилась в Лондоне. Тогда во время тестирования противовоспалительного препарата, который показал отличные результаты на животных, шесть человек в ходе теста были госпитализированы в критическом состоянии. Неудивительно, что первая фаза тестирования обычно проводится на базе больниц, где испытуемые находятся под наблюдением врача 24 часа в сутки, и в любой момент могут получить помощь. Вопрос о выплате компенсаций за нанесённый здоровью ущерб в каждом случае рассматривается индивидуально.
На второй стадии тестирования действие вещества оценивается на нескольких сотнях пациентов, страдающих недугом, с котором будет бороться новое лекарство. А третья стадия охватывает уже несколько тысяч пациентов из разных регионов. Это самая дорогая стадия, которая требует большого количества подготовительной, административной работы.
Фармацевтическая компания Pfizer искала эффективное средство от гипертонии, а открыла препарат для улучшения потенции. Фото: Lynne Lancaster
Существуют базовые критерии для определения надежности результатов. Так, вторая и третья стадии испытаний должны быть «двойными-слепыми» рандомизированными. Это означает, что пациент может получить либо реальное вещество, либо плацебо, пустышку. Причем пациенты как для лекарства, так и для плацебо назначаются из числа испытуемых в случайном порядке (рандомизировано). При двойном слепом испытании не только пациент не знает, что он получил, но и врач, наблюдающий больного. Только надзирающий персонал, ответственный за организацию исследований, имеет доступ к этой информации. Если все условия были соблюдены, то новое лекарство получает официальное одобрение. Такой чести удостаивается лишь каждое десятое вещество, дошедшее до этой стадии. В большинстве же случаев многообещающие лекарства оказываются неэффективными.
Клинические испытания не обходятся и без приятных сюрпризов. Так, в 1996 году компания Pfizer начала испытания нового средства от гипертонии, вещества UK-92480. Медиков ждало вполне привычное разочарование: гипертония так и осталась непобеждённой. Однако ученые обратили внимание на комментарии пациентов об удивительном эффекте вещества на эректильную функцию. Через 2 года препарат UK-92480 появился на фармацевтическом рынке под названием «Виагра» и вошёл в историю фармакологии как одно из самых успешных фармацевтических открытий.
Даже после получения всех необходимых сертификатов и начала массовой продажи нового лекарства, органы надзора продолжают контролировать действие препарата. Такой мониторинг называют четвертой постклинической фазой. Она позволяет отследить редкие побочные эффекты, которые невозможно выявить в ходе ограниченного по времени клинического испытания. Достаточно много лекарств оказываются непригодными для дальнейшего использования или получают значительные ограничения именно после постклинического мониторинга.
Доктор Френсис Келси (Frances Kelsey) изучала в 1960-е годы действие препарата «Талидомид» и доказала, что приём беременными женщинами именно этого препарата стал причиной рождения детей с дефектами. На фотографии доктор Келси вместе с президентом Джоном Кеннеди в Белом доме. 1962 год. Фото: FDA
Один из самых неприятных примеров — «Талидомид», который был создан в Германии для лечения токсикоза при беременности. Через 7 лет выяснилось, что «Талидомид» стал причиной рождения более десяти тысяч младенцев с серьёзными дефектами. Половина рождённых умерли в первый год жизни. Для компенсации семьям пострадавших был создан специальный фонд, который выплачивает пожизненные пенсии нескольким тысячам человек.
Казалось бы, наука создала самые современные методы для поиска новых веществ, а медицина — для их активного тестирования. Почему же до сих пор фармацевтическая индустрия отстаёт от наших нужд, оставляя множество болезней неизлечимыми?
Ответ на этот вопрос непрост. Прежде всего, наши знания о заболеваниях постоянно пополняются, открываются всё новые и новые причины, механизмы появления и развития недугов. Даже если на первоначальном этапе многие вещества показывают успешные результаты, сложно перенести результаты тестов на животных на людей. Здесь играют роль и разница в генотипе, и более сложные биохимические процессы человека. Не стоит забывать и об административной работе, которая отделяет оригинальную идею от воплощения в реальность. Пока новое вещество пройдёт все этапы рассмотрения и тестирования, сама идея может устареть.
Тем не менее ежегодно сотни фармацевтических компаний по всему миру идут на риск и инвестируют значительные средства в поиск новых лекарств. Согласно исследованиям американского экономиста Александра Табаррока (Alexander Tabarrok), весь путь лекарства от идеи до аптечной полки обходится производителям примерно в $800 млн. Это огромная сумма, но если принять во внимание прибыльность от продажи хотя бы одного успешного средства, которая достигает миллиардов долларов, то легко оценить привлекательность и прибыльность современного фармацевтического бизнеса.
Виола Брик, 04.08.2008
В поиске новых идей на помощь ученым нередко приходит народная и традиционная медицина. Всё чаще предметом медицинских и фармацевтических исследований становятся древнекитайские рецепты, секреты врачевания с далёких островов. Изучая их учёные находят подсказки о свойствах растений и продуктов метаболизма в организме человека. Например, в древнем Китае истертые в пудру камни желчного пузыря использовали для лечения гипертонии. Когда в ХХ веке расшифровали состав, оказалось, что в таком способе лечения нет ничего особенного — камни на 99% состоят из производных желчных кислот, которые отвечают за эмульгирование жиров в ходе пищеварения. А в конце 1990-х изучили новый тип рецепторов (ионных каналов) в стенках сосудов, и тогда выяснилось, что, попадая в кровь, желчные кислоты активизируют работу этих рецепторов, и в результате кровяное давление снижается. Сегодня это свойство желчных кислот учёные пытаются воссоздать в синтезированных новых лекарственных препаратах.
Когда известна формула активного вещества, учёные начинают испытывать его химические модификации, создавая базы данных по принципу «структура–активность». Такая база расскажет о том, как влияет замена той или иной химической группы в составе молекулы на терапевтические свойства исследуемого вещества. Впоследствии на основе этих баз данных можно создать так называемый фармакофор — молекулу-призрак, которая сочетает в себе все успешные комбинации химических групп. Имея представление о фармакофоре, химики-синтетики создают реальные вещества, удовлетворяющие физико-химическим параметрам фармакофора.
Диацетилморфин, производное морфина, был выпущен в 1898 году под торговой маркой «Героин». Препарат продавался как успокаивающее при кашле и как не вызывающая привыкания замена морфию. В течение ряда лет медики не замечали опасности использования героина.
В последнее десятилетие задача по поиску удачных активных молекул заметно упростилась благодаря компьютерному моделированию. Современные компьютерные программы (например, Molecular Operating Environment) позволяют создавать модели связывания активных веществ с рецепторами, изменения в молекуле при попадании в тело человека. Таким образом, уже на теоретическом этапе можно отобрать лишь те молекулы, которые с наибольшей вероятностью окажутся эффективны. Только их и будут синтезировать, чтобы проверить их свойства в эксперименте. После базовых тестов, которые проводят «в пробирке» на изолированных мембранах, органах или тканях животных и человека, выбирают наилучший вариант. На этой стадии университетские или промышленные лаборатории обычно патентуют открытие и часто вступают в сотрудничество с более крупными исследовательскими центрами или фармацевтическими компаниями.
Из химической лаборатории — в руки физиолога
Открытие нового вещества с выдающимися терапевтическими свойствами вовсе не означает, что страшная болезнь будет побеждена. Поведение активных молекул в живом организме отличается от того, что происходит в компьютерной программе или «в пробирке». Ведь в нашем теле сотни рецепторов, сотни ферментов, которые разрушают поступающие извне молекулы. Кроме того, потенциальное лекарство может оказаться токсичным для организма.
Обойти часть скрытых опасностей можно в ходе тестирования по фармакокинетическим показателям и уровню токсичности (ADMET). Часть этих экспериментов проводится in vitro. Например, первичные пробы на токсичность можно оценить на культуре клеток. Тестируемое вещество в разных концентрациях вводят в раствор, омывающий культуру, а затем следят за состоянием клеток или их гибелью. Остальные тесты обычно требуют экспериментов in vivo, на лабораторных животных.
В практике медицинских исследований чаще всего используют крыс. Геном этих животных и биохимические показатели хорошо изучены. Помимо крыс для некоторых экспериментов можно использовать мышей, свиней, собак и кроликов. В отличие от широко бытующего мнения обезьяны редко становятся объектом для тестирования: эти животные очень дороги и требуют особых условий содержания. Например, для содержания крыс достаточно придерживаться базовых санитарных норм, поддерживать цикл дня и ночи, обеспечивать еду и доступ к воде. Собак необходимо ещё и прогуливать, а обезьяны, кроме этого, должны получать информацию извне для поддержания психологического комфорта. В США в вольерах с обезьянами устанавливают телевизоры и демонстрируют съёмки дикой природы. Важно отметить, что, кроме всего прочего, любые манипуляции с животными должны быть одобрены специальными органами.
Вместе с физиологами, которые непосредственно проводят тесты, работают и химики. Ведь если вещество после добавления в пищу невозможно зафиксировать в крови, это означает, что молекула слишком велика, она не адсорбируется организмом и не может «путешествовать» к своей цели (органу, рецептору). В этом случае химики должны быть готовы модифицировать формулу. Существуют общепринятые критерии, которые облегчают эту задачу. Так, считается, что для хорошей адсорбции молекулярная масса вещества должна быть не больше 400. Но молекула не должна быть и слишком маленькой, иначе её распознают многие рецепторы, и эффект будет неспецифичным, ненаправленным. Важно также понять, накапливается ли вещество в живых клетках — например, в жировых. Могие лекарства рассчитаны на длительный курс приёма, и если вещество будет накапливаться в организме, то, достигнув критической концентрации, станет токсичным.
После успешных тестов ADMET и оптимизации химической формулы, приступают к финальным испытаниям на животных: построению графиков «доза–ответ», установлению потенциально летальной дозы и эффективных концентраций. Разработка нового потенциального лекарства занимает в среднем 6 лет, и только одно из тысячи доходит до клинических испытаний.
Клинические испытания
Если начальные стадии поиска новых лекарств обычно проходят в атмосфере полной секретности, дабы идею не украли конкуренты, то клинические испытания получают широкую огласку. Объявить о начале клинических испытаний многообещающего средства — отличный PR-повод. Да и держать в секрете клинические испытания не просто, ведь на этом этапе новый препарат тестируют на людях.
Полномасштабным клиническим испытаниям обычно предшествует предварительный тест, его называют нулевой фазой испытания. На небольшой группе здоровых добровольцев (10–15 человек) тестируются микроколичества вещества, чтобы подтвердить результаты по фармакокинетике, метаболизму и выведению из организма, которые были получены на животных.
Проблема безопасности лекарств остаётся весьма актуальной. Поэтому в последние годы в ряде стран происходит ужесточения государственного контроля на всех этапах разработки и внедрения новых препаратов. Фото: FDA
На нулевой фазе пока ещё невозможно ничего сказать об эффективности и безопасности нового лекарства. Для этого нужны полномасштабные клинические испытания, которые состоят из трёх стадий. Во время первой вещество тестируют на небольшой группе (до ста человек) здоровых добровольцев, либо в исключительных случаях — на практически безнадежных больных. Это относится к онкологическим больным, больным СПИДом. Участие в тестировании — абсолютно добровольно. Каждый участник обязан предоставить медицинские данные о перенесённых заболеваниях, прививках, текущем самочувствии. Если медицинских работников устраивает состояние здоровья испытуемого, то он подписывает соглашение на участие в испытаниях. Обычно добровольцу выплачивается вознаграждение, которое в зависимости от сложности и длительности теста может доходить до €4 тыс. Причем испытуемый может в любой момент отказаться от дальнейшего тестирования, получив оплату лишь за фактически проведённое в тестировании время. Однако участников клинических испытаний могут подстерегать неприятные сюрпризы. Так, в начале этого года в Голландии разгорелся скандал, когда в ходе клинических испытаний препарата для лечения панкреатита (воспаление поджелудочной железы) скончалось двадцать четыре испытуемых, то есть 10% от общего числа участников.
Двумя годами раньше подобная ситуация сложилась в Лондоне. Тогда во время тестирования противовоспалительного препарата, который показал отличные результаты на животных, шесть человек в ходе теста были госпитализированы в критическом состоянии. Неудивительно, что первая фаза тестирования обычно проводится на базе больниц, где испытуемые находятся под наблюдением врача 24 часа в сутки, и в любой момент могут получить помощь. Вопрос о выплате компенсаций за нанесённый здоровью ущерб в каждом случае рассматривается индивидуально.
На второй стадии тестирования действие вещества оценивается на нескольких сотнях пациентов, страдающих недугом, с котором будет бороться новое лекарство. А третья стадия охватывает уже несколько тысяч пациентов из разных регионов. Это самая дорогая стадия, которая требует большого количества подготовительной, административной работы.
Фармацевтическая компания Pfizer искала эффективное средство от гипертонии, а открыла препарат для улучшения потенции. Фото: Lynne Lancaster
Существуют базовые критерии для определения надежности результатов. Так, вторая и третья стадии испытаний должны быть «двойными-слепыми» рандомизированными. Это означает, что пациент может получить либо реальное вещество, либо плацебо, пустышку. Причем пациенты как для лекарства, так и для плацебо назначаются из числа испытуемых в случайном порядке (рандомизировано). При двойном слепом испытании не только пациент не знает, что он получил, но и врач, наблюдающий больного. Только надзирающий персонал, ответственный за организацию исследований, имеет доступ к этой информации. Если все условия были соблюдены, то новое лекарство получает официальное одобрение. Такой чести удостаивается лишь каждое десятое вещество, дошедшее до этой стадии. В большинстве же случаев многообещающие лекарства оказываются неэффективными.
Клинические испытания не обходятся и без приятных сюрпризов. Так, в 1996 году компания Pfizer начала испытания нового средства от гипертонии, вещества UK-92480. Медиков ждало вполне привычное разочарование: гипертония так и осталась непобеждённой. Однако ученые обратили внимание на комментарии пациентов об удивительном эффекте вещества на эректильную функцию. Через 2 года препарат UK-92480 появился на фармацевтическом рынке под названием «Виагра» и вошёл в историю фармакологии как одно из самых успешных фармацевтических открытий.
Даже после получения всех необходимых сертификатов и начала массовой продажи нового лекарства, органы надзора продолжают контролировать действие препарата. Такой мониторинг называют четвертой постклинической фазой. Она позволяет отследить редкие побочные эффекты, которые невозможно выявить в ходе ограниченного по времени клинического испытания. Достаточно много лекарств оказываются непригодными для дальнейшего использования или получают значительные ограничения именно после постклинического мониторинга.
Доктор Френсис Келси (Frances Kelsey) изучала в 1960-е годы действие препарата «Талидомид» и доказала, что приём беременными женщинами именно этого препарата стал причиной рождения детей с дефектами. На фотографии доктор Келси вместе с президентом Джоном Кеннеди в Белом доме. 1962 год. Фото: FDA
Один из самых неприятных примеров — «Талидомид», который был создан в Германии для лечения токсикоза при беременности. Через 7 лет выяснилось, что «Талидомид» стал причиной рождения более десяти тысяч младенцев с серьёзными дефектами. Половина рождённых умерли в первый год жизни. Для компенсации семьям пострадавших был создан специальный фонд, который выплачивает пожизненные пенсии нескольким тысячам человек.
Казалось бы, наука создала самые современные методы для поиска новых веществ, а медицина — для их активного тестирования. Почему же до сих пор фармацевтическая индустрия отстаёт от наших нужд, оставляя множество болезней неизлечимыми?
Ответ на этот вопрос непрост. Прежде всего, наши знания о заболеваниях постоянно пополняются, открываются всё новые и новые причины, механизмы появления и развития недугов. Даже если на первоначальном этапе многие вещества показывают успешные результаты, сложно перенести результаты тестов на животных на людей. Здесь играют роль и разница в генотипе, и более сложные биохимические процессы человека. Не стоит забывать и об административной работе, которая отделяет оригинальную идею от воплощения в реальность. Пока новое вещество пройдёт все этапы рассмотрения и тестирования, сама идея может устареть.
Тем не менее ежегодно сотни фармацевтических компаний по всему миру идут на риск и инвестируют значительные средства в поиск новых лекарств. Согласно исследованиям американского экономиста Александра Табаррока (Alexander Tabarrok), весь путь лекарства от идеи до аптечной полки обходится производителям примерно в $800 млн. Это огромная сумма, но если принять во внимание прибыльность от продажи хотя бы одного успешного средства, которая достигает миллиардов долларов, то легко оценить привлекательность и прибыльность современного фармацевтического бизнеса.
Виола Брик, 04.08.2008