Биоэквивалентность и качество лекарственных средств

Требование эффективности и безопасности лекарств вызвало к жизни понятие биологическая эквивалентность (неэквивалентность), которому сегодня отводится важнейшее место как показателю качества лекарственных форм и терапевтической эффективности.

Термином биологическая неэквивалентность лекарств обозначается несоответствие равных доз одних и тех же лекарственных препаратов, приготовленных в одинаковых лекарственных формах различными производителями. Понятие терапевтическая неэквивалентность применимо только к лекарствам, полностью соответствующим требованиям Государственных Фармакопей и других стандартов. Это понятие получило широкое распространение в 70-е годы в связи с клиническим подтверждением наличия существенного различия терапевтического эффекта и содержания в биологических жидкостях ряда препаратов (в частности, дигоксина, преднизолона, ацетилсалициловой кислоты, теофиллина и др.), назначенным больным в равных дозах в виде таблеток, выпускаемых различными фирмами. Открытие этого факта не укладывалось в привычные представления и находилось в противоречии с официальными положениями, касающимися того, что заданные количества действующих веществ с допустимыми отклонениями в идентичных лекарственных формах, изготовленных любыми производителями, при условии полного соответствия их Фармакопее и другим стандартам, оказывают одинаковый терапевтический эффект.

В настоящее время накопилось достаточно данных, подтвержденных отечественными и зарубежными исследователями, о разбросе в биоэквивалентности одних и тех же препаратов, выпускаемых разными производителями. Причем она не только варьирует в партиях разных фирм, но и в партиях одних и тех же фирм.

Сейчас, когда контроль качества лекарственных препаратов является одной из основных проблем из-за огромного поступления в нашу страну лекарственных препаратов, далеко не всегда качественных, контроль биоэквивалентности приобретает большое значение [1, 4, 5]. Постоянно растущие затраты на лекарственное обеспечение населения вызывает озабоченность органов здравоохранения многих стран. Попытки жесткого регулирования цен на лекарства в условиях рыночной экономики успеха, как правило, не приносят. Кроме того, общие расходы общества на медикаменты в результате регулируемого ценообразования могут и повышаться, так как дешевизна лекарств нередко стимулирует излишнее их потребление. Исходя из таких соображений, государственные органы здравоохранения как индустриальных, так и развивающихся стран, а в последние годы — и государств с переходной экономикой, поощряют выход на лекарственный рынок новых аналогов существующих препаратов, значительно упрощая процедуру их регистрации, чаще всего за счет отказа от требований проведения клинических испытаний. В результате на лекарственных рынках многих стран появилось большое число фармацевтических аналогов, каждый из которых выпускается одновременно многими производителями. Доля этой категории фармацевтических продуктов растет практически во всех странах, доходя в некоторых странах до 50% и более национального лекарственного рынка. Не составляет исключения и Россия, где за последние годы резко возросло число зарубежных препаратов, предлагаемых для регистрации. Большинство из них (около 80%) составляют воспроизведенные средства, нередко производимые малоизвестными фирмами, не имеющими устойчивой репутации. Возникает естественный вопрос: насколько эти фармацевтические аналоги терапевтически эквивалентны оригинальным препаратам и друг другу. В этой связи стала актуальной проблема оценки качества регистрируемых в России лекарственных средств [5].

В сложившихся условиях государственные органы здравоохранения многих стран крайне заинтересованы в выработке научно-обоснованных критериев оценки эффективности воспроизведенных препаратов, применяемых не только к новым кандидатам на регистрацию, ни и к уже обращающимся на рынке — в плане их переоценки. Для этого, однако, необходимы экспериментальные исследования, на которые органы здравоохранения, как правило, не имеют средств. Поэтому одни страны приняли более простой подход, не всегда требующий экспериментального подтверждения биоэквивалентности, с учетом высокой стоимости данных работ, и основываются на экспертных оценках уже имеющихся научных данных. Однако практика показала, что такой подход к оценке воспроизведенных препаратов в ряде случаев приводит к нежелательным последствиям.

Другие, например, высокоразвитые страны, к каждому воспроизведенному препарату предъявляют три группы требований для подтверждения биоэквивалентности: 1) в области производства и контроля качества; 2) в части инструкций по применению, листков-вкладышей, этикетирования и т. п.; 3) в отношении биоэквивалентности.

В настоящее время оценка биоэквивалентности лекарственных средств считается основным видом медико-биологического контроля качества препаратов, принятого для стран европейского сообщества, США и др. В России требования о включении данных по испытаниям биоэквивалентности в материалах на представляемые для регистрации препараты-генерики были приняты в 1992 г., а подобные испытания в отечественных лабораториях начали проводиться несколько раньше. В настоящее время Фармакологическим государственным комитетом разработаны и утверждены «Правила проведения испытаний биоэквивалентности лекарственных средств», а часть российских клиник и научных центров включены в проведения международных мультицентровых испытаний, которые проводят крупнейшие фармацевтические компании. Необходимо отметить, что проведение испытаний по биоэквивалентности препаратов, по нашему мнению, может стать частью государственной политики в обеспечении качества лекарственных средств, находящихся на российском рынке.

Основными исследованиями, подтверждающими биоэквивалентность (бионеэквивалентность) препаратов являются: изучение биодоступности и фармакокинетики на людях (добровольцах) и животных; сравнительные клинические исследования; определение «Растворение» in vitro [3, 9] . Выбор метода зависит от вида лекарственной формы, ее физико-химических свойств, серьезности показаний применения препарата, его фармакологических свойств и т. п. Основным методом все же является определение биодоступности и фармакокинетики на живых организмах.

Исследования на людях следует тщательно планировать, принимая во внимание этические, медицинские, статистические и экономические соображения. Их следует проводить для лекарств особо важных в терапевтическом отношении или когда имеется очень маленький интервал между терапевтической и токсической дозами (например, дигоксин, целанид и др), а также когда имеются серьезные побочные явления [5, 9]. В остальных случаях исследования следует проводить на животных. При исследовании на животных желательно использовать животное, у которого всасывание и метаболизм происходят относительно так же, как и у человека. Чаще всего используются собаки, свиньи, кролики, крысы и мыши.

Прибегать к сравнительным клиническим исследованиям рекомендуется лишь в отношении препаратов, у которых определение биодоступности и фармакокинетики не представляется возможным. В этом случае биоэквивалентность определяется по фармакологическому эффекту [7, 8].

Применение теста «Растворение» для оценки биоэквивалентности вместо исследований in vivo возможно лишь для таблеток и капсул, содержащих быстро растворимые лекарственные вещества. Например, можно предположить, что препарат-аналог эквивалентен референс-препарату, если они оба высвобождают 80% лекарственной субстанции за 10–15 минут в среде, близкой к физиологическим условиям. При этом рекомендуется определять профиль растворения (т. е. несколько точек), а не одну точку во времени, как предписывается Фармакопейными статьями [1, 2, 3, 10].

Факторы, ведущие к появлению бионеэквивалентности лекарств [7]

В настоящее время они, в основном, известны, это:

1. физико-химические свойства действующих веществ (степень дисперсности, полиморфизм и др.);
2. вспомогательные вещества;
3. технологический процесс;
4. условия хранения;
5. тип упаковки (стекло, пластмасса, бумага). Установлено, что уменьшение размера частиц ряда лекарственных веществ (ацетилсалициловая кислота, гликозиды наперстянки, барбиртураты, транквилизаторы диазепинового ряда и др.) сильно изменяют растворение, резорбцию и последующий эффект. В Фармакопеях же, даже в самых последних изданиях, нет четких указаний в отношении гранулометрических свойств веществ, активность которых тесно связана со степенью их дисперсности. То же имеет место в отношении полиморфизма. Совершенно необходимая гарантия биоэквивалентности в этом случае — располагать методами анализа, позволяющими различать активные и неактивные формы вещества.

Следует иметь в виду, что действующие вещества, очень близкие по химическому составу, могут давать весьма различные эффекты. Нет никакого сомнения, что замена одного лекарственного вещества близким по химическому строению может вызывать терапевтическую неэквивалентность. Никогда нельзя допускать, чтобы лекарственный препарат был заменен другим, предполагаемо эквивалентным только на основе подобия состава, без испытаний, показывающих истинную эквивалентность. Например, в США существует правило: если в аптеке имеется один и тот же препарат, но под разными названиями, то отпускается только тот, который указан в рецепте, но ни в коем случае не его аналог. Природа вспомогательных веществ, их количество, а также способ их включения способны оказывать определенное влияние на скорость проявления эффекта действующего вещества, его интенсивность и продолжительность. Фармакопейные статьи должны более полно освещать требования к наполнителям. Сегодняшние Фармакопеи содержат тесты только на отдельные наполнители, но и эти тесты не всегда являются специфичными. В отношении наполнителей, влияющих на биодоступность лекарств, должны быть разработаны тесты с такой же степенью специфичности, как и для фармакокинетики активных ингредиентов.

Отсутствие стандартизации в процессе изготовления или трудности воспроизведения некоторых операций производства, например, при изготовлении таблеток на стадии увлажнения раствором склеивающего вещества, грануляции или прессования могут быть источниками бионеэквивалентности. Источником неэквивалентности могут быть и уплотнение веществ в крышечках, а также разница в машинах, предназначенных для изготовления лекарственных форм. Поэтому необходимы спецификации, которые отражали бы эти аспекты. Введение определенных требований и к промежуточным стадиям производственного процесса позволит более полно осуществлять контроль над конечной продукцией.

Различие в свойствах упаковочных материалов может повлечь за собой неэквивалентность в идентичных веществах в составе лекарственной формы.

Лекарственные вещества во время хранения могут изменять свои первоначальные свойства, что может привести к заметным изменениям их биоэквивалентности. У таблеток, например, можно наблюдать изменение времени распадаемости, прочности, скорости растворения действующего вещества. У таблеток, покрытых оболочкой, возможно уменьшение их устойчивости к воздействию содержимого желудка и ослаблению их способности к растворению в кишечнике. У форм пролонгированного действия с течением времени можно наблюдать уменьшение способности к высвобождению действующего вещества. На терапевтическую эффективность суппозиториев очень большое влияние оказывает температура хранения.

Следует, однако, сказать, что в целом ряде случаев подтверждения биоэквивалентности не требуется, например, для лекарственных форм в виде растворов (инъекционные растворы, растворы для наружного применения) газов, ингаляций, аэрозолей и др.

Таким образом, биологическую эквивалентность лекарственных препаратов можно установить только на основании большого и собранного в определенном порядке фактического экспериментального материала.

Литература

1. Багирова В. Л., Киселева Г. С., Тенцова А. И. Методические указания по разработке теста «Растворение» на индивидуальные препараты//Фарматека.— 1997.— № 1.— С. 39–40.
2. Георгиевский Г. В., Гризодуб А. И., Пиотровская А. Г. О применении тестов «Распадаемость» и «Растворение» для контроля качества дозированных лекарственных форм//Фармаком.— 1994.— № 5/6.— С. 28–40.
3. Киселева Г. С. Биофармацевтическая оценка качества лекарств//Информационно-аналитическая газета «Фармацевтический вестник».— 1988.— № 8.— С. 21.
4. Кирсанова Т. Г. Анализ состояния фармацевтического рынка России//Фарматека.— 1998.— № 1.— С. 6–9.
5. Машковский А. П. Рекомендации ВОЗ в области определения эквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов//Фарматека.— 1998.— № 3.— C. 3–7.
6. «Растворение»//Ведомости Фармакопейного Комитета.— 1998.— № 2.— С. 7–9.
7. Guidelines for Good Clinical Practice for Trials on Pharmaceutical Products//Who Technical Report Series 850. World Health Afion, Geneva, 1995.
8. International Harmonization and Consensus DiH Melting on Bioavailability Testing Requirements and Standards//Drug Inf. L-1991. V. 25.— P. 471–482.
9. lnvestigation of Bioavailability and Bioequivalence Commission in the European Communities//54/89.— 1991.
10. FIP Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oyrae Products//Final Draft.— 1995. Pharmaceutical Forum.— 1995.— V. 21.— № 5.— P. 1371–1379.

Автор: Г. С. Киселева, НИИ фармации, г. Москва

Источник: provisor.com.ua